喹唑啉衍生物和制備方法及其藥物組合物技術

＊＊＊ Ⅰ 本發明專利技術涉及式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中ｍ是１、２或３，各個Ｒ↑［１］包括羥基、氨基、脲基、羥氨基、三氟甲氧基、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基和（１－３Ｃ）亞烷二氧基；Ｑ是９或１０元雙雜環部分，含有１或２個氮雜原子且任選地還含有氮、氧和硫的雜原子，或Ｑ是９或１０元雙環芳基部分，該雜環或芳基部分可任選地帶有一個或兩個本文中所述的鹵素、羥基、氧代、氨基和硝基等取代基；也涉及其制備方法、含有它們的藥物組合物以及這些化合物的受體酪氨酸致活酶抑制性能在癌癥治療中的用途。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及喹唑啉衍生物，或其藥物上可接受的鹽，它們具有抗癌活性，因而可用于人體或動物體內癌癥的治療方法。本專利技術也涉及所述喹唑啉衍生物的制備工藝，涉及含有所述衍生物的醫藥組合物，還涉及在制造用于在溫血動物如人體中產生抗癌效應的藥物方面的用途。目前的癌癥治療方案多數利用能抑制DNA合成的化合物。這樣的化合物一般對細胞有毒，但它們對快速分裂的腫瘤細胞的毒性效應可能是有益的。能通過除抑制DNA合成以外的其它機制起作用的抗癌劑替代途徑具有對癌細胞顯示更高的作用選擇性的潛力。近年來，已經發現，一個細胞可能因其部分DNA轉變成致癌基因，即一種在活化時會導致形成惡性腫瘤細胞的基因，而變成癌細胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干種這樣的致癌基因會導致產生成為生長因子受體的肽。這種生長因子受體復合物隨后導致細胞增殖增加。例如，已經知道有若干種致癌基因能對酪氨酸激酶編碼，還知道某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Bio-Chem.，1988，57，443;Larsen等人，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chapt.13)。受體酪氨酸激酶在傳遞啟動細胞復制的生物化學信號方面有重要作用。它們是跨越細胞膜的大型酶，具有表皮生長因子等生長因子的細胞外結合區以及起到使蛋白質中的酪氨酸類氨基酸磷酸化從而對細胞增殖產生影響的激酶作用的細胞內部分。已知這樣的激酶經常存在于常見的人體癌癥中，例如乳腺癌(Sainsbury等人，Brit，J.Cancer，1988，58，458;Guerin等人，Oncogene Res.，1988，3，21)，胃腸癌如結腸癌、直腸癌或胃癌(Bolen等人，Oncogene Res.，1987，1，149)，白血病(Konaka等人)，Cell，1984，37，1035)和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌(歐洲專利說明書No.0400586)。隨著對人體腫瘤組織進一步進行受體酪氨酸激酶活性試驗，可望能確定其在其他癌癥如甲狀腺癌和子宮癌中的普遍存在。也已經知道，在正常細胞中很少檢測到酪氨酸激酶活性，而在惡性細胞中則可更經常地檢測到它(Hunter，Cell，1987，50，823)。最近已經證實(W J Gullick，Brit.Med.Bull.，1991，47，87)，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體在很多人體癌癥如腦瘤、肺鱗狀細胞瘤、膀胱瘤、胃瘤、乳腺瘤、頭頸瘤、食管瘤、婦科瘤和甲狀腺中是過度表達的。因此，已經認識到，受體酪氨酸激酶的抑制劑應具有作為哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑的價值(Yaish等人，Science，1988，242，933)。如下的證實提供了對這一觀點的支持erbstatin，即一種受體酪氨酸激酶抑制劑，能專一地減弱無胸腺裸鼠中表達表皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶的移植人體乳腺癌的生長，但不影響不表達EGF受體酪氨酸激酶的另一種癌的生長(Toi等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，1990，26，722)。據說苯乙烯的各種衍生物也具有酪氨酸激酶抑制性質(歐洲專利申請No.0211363，0304493和0322738)而且能用作抗腫瘤劑。已經證實兩種苯乙烯衍生物對接種到裸鼠中的人體鱗狀細胞癌的生長有活體抑制效應(Yoneda等人，Cancer Research，1991，51，4430)。因此，已經有人指出，受體酪氨酸激酶抑制劑將證明可用于治療各種各樣的癌癥。各種已知的酪氨酸激酶抑制劑詳見最近由T R Burke Jr.撰寫的一篇綜述(Drugs of the Future，1992，17，119)。我們現已發現，某些喹唑啉衍生物具有抗癌性質，這是由于其受體酪氨酸激酶抑制性質所致。從專利申請WO 92/20642得知，某些芳基和雜芳基化合物能抑制受體酪氨酸激酶。已經公開了某些喹唑啉衍生物，但沒有提到4-雜芳基氨基喹唑啉衍生物。在未審查的歐洲專利申請No.92305703.8(公開號0520722)和歐洲專利申請No.93300270.1公開號0566226)中公開了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物可用作受體酪氨酸激酶抑制劑。從J.Het.Chem.，1982，19，1285得知，一種指定其結構為4，4′-聯喹唑啉胺的化合物是在喹唑啉胺化時以少量副產物形式生成的。按照本專利技術的一個方面提供了式Ⅰ所示的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽。 其中m是1，2或3，每個R1獨立地是羥基、氨基、脲基、羥氨基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基、(1-4C)烷硫基、鹵代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、嗎啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、鹵代-(2-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基、羥基-(2-4C)烷酰氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氧基、苯基-(1-4C)烷氧基、鹵代-(2-4C)烷氨基、羥基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、(1-4C)烷氧碳酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、鹵代-(2-4C)烷酰氨基、羥基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基、且其中所述苯甲酰氨基取代基或R1取代基中任何苯基基團都可以有一個或兩個鹵代、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基;Q是一個9-或10-元的雙環雜環部分，或其氫化衍生物，其中含有一個或兩個氮雜原子，且任選地還含有一個選自氮、氧和硫的雜原子，或者，Q是一個9-或10-元的雙環芳基部分，或其氫化衍生物，這個雜環或芳基部分，或其氫化衍生物可任選地含有一個或兩個選自下列的取代基鹵代、羥基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基和(2-4C)烷酰氨基。按照本專利技術的又一個方面提供了如前面所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽：＊＊＊ Ⅰ其中ｍ是１，２或３，每個Ｒ↑［１］獨立地是羥基、氨基、脲基、羥氨基、三氟甲氧基、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－３Ｃ）亞烷二氧基、（１－４Ｃ）烷氨基、二－（１－４Ｃ）烷氨 基、吡咯烷－１－基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪－１－基、４－（１－４Ｃ）烷基－哌嗪－１－基、（１－４Ｃ）烷硫基、鹵代－（１－４Ｃ）烷基、羥基－（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）烷酰氧基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基－（１－４Ｃ）烷基、氰基－（１－４Ｃ）烷基、氨基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氨基－（１－４Ｃ）烷基、二－（１－４Ｃ）烷氨基－（１－４Ｃ）烷基、哌啶子基－（１－４Ｃ）烷基、嗎啉代－（１－４Ｃ）烷基、哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基、４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基、羥基－（２－４Ｃ）烷氧基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氧基－（１－４Ｃ）烷基、羥基－（２－４Ｃ）烷氨基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氨基－（１－４Ｃ）烷基、鹵代－（２－４Ｃ）烷氧基、羥基－（２－４Ｃ）烷氧基、（２－４Ｃ）烷酰氧基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氧基、氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、二－（１－４Ｃ）烷氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、（２－４Ｃ）烷酰氧基、羥基－（２－４Ｃ）烷酰氧基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷酰氧基、苯基－（１－４Ｃ）烷氧基、鹵代－（２－４Ｃ）烷氨基、羥基－（２－４Ｃ）烷氨基、（２－４Ｃ）烷酰氧基－（２－４Ｃ）烷氨基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氨基、氨基－（２－４Ｃ）烷氨基、（１－４Ｃ）烷氨基－（２－４Ｃ）烷氨基、二－（１－４Ｃ）烷氨基－（２－４Ｃ）烷氨基、（２－４Ｃ）烷酰氨基、（１－４Ｃ）烷氧碳酰氨基、苯甲酰氨基、３－苯基脲基、鹵代－（２－４Ｃ）烷酰氨基、羥基－（２－４Ｃ）烷酰氨基或（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷酰氨基、且其中所述苯甲酰氨基取代基或Ｒ↑［１］取代基中任何苯基基團都可以有一個或兩個鹵代、（１－４Ｃ）烷基或（１－４Ｃ）烷氧基取代基；Ｑ是一個９－或１０－元的雙環雜環部分，或其氫化衍生物，其中含有一個或 兩個氮雜原子，且任選地還含有一個選自氮、氧和硫的雜原子，或者，Ｑ是一個９－或１０－元的雙環芳基部分，或其氫化衍生物，這個雜環或...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：AJ巴克，DS布朗，
申請(專利權)人：曾尼卡有限公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]