預防及治療膿毒癥的方法技術

預防和治療患膿毒癥的人或其它哺乳動物的膿毒癥的方法，包括施用安全和有效量的能抑制從肌質網和／或內質網釋放鈣的化合物，優選的硝苯呋海因鈉或ａｚｕｏｌｅｎｅ ｓｏｄｉｕｍ。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及預防和治療人類和哺乳動物膿毒癥的方法。特別地，本專利技術涉及預防和治療膿毒癥的方法，該方法包括施用抑制肌質和內質網釋放鈣的化合物，優選硝苯呋海因鈉和/或azumolenesodium。膿毒癥是外科特殊護理和新生兒病房死亡的首要原因。僅在美國，每年就有40萬病人患膿毒癥。其中，約10萬病人最終喪失生命。探討膿毒癥問題嚴重性的有關多血癥的文章表示需要更有效地控制膿毒癥參見Glauser，M.P.，etal.，“SepticShockpathogenesis”，338Lancet732(September21，1991);Fein，A.M.，etal.，“SepsisSyndrome”，10(11)InfectiousDiseaseNewsletter89-96(1991);Parillo，J.E.，“ManagementofSepticShockPresentandFuture”，115(6)Ann.Intern.Med.491-493(September15，1991);DiPiro，J.T.，“PathophysiologyandTreatmentofgram-negativesepsis”，47(3)AmericanJournalofHospitalPharmacyS6-S10(November1990);Bone，R.C.，“ThePathogenesisofSepsis”，115(6)Ann.Intern.Med.457-469(September15，1991);Dudley，M.N.，“OverviewofGramNegativeSepsis”，47(3)AmericanJournalofHospitalPharmacyS3-S6(November1990);Barriere，S.，etal.，“Gram-negativesepsis，thesepsissyndrome，andtheroleofantiendotoxinmonoclonalantibodies”，11(3)Clin.Pharm.223-235(March1992)andMurray，M.J.，etal.，“Sepsisandsepticshock-Deadlycomplicationsthatareontherise”，90(1)PostgraduateMedicine199-202，205-6，208(July1991).外科強化護理和外傷病人最易患膿毒癥。膿毒癥為一種臨床綜合癥，其特征為白細胞增殖、精神狀態改變、呼吸急促、心動過速、代謝性酸中毒、腎及肝功能損傷、低血壓和體溫過高或體溫過低。膿毒癥由革蘭氏陽性或陰性細菌、病源性病毒、真菌或立克次體或此類感染因子的付產物引起。如果不加以治療，膿毒癥會發展成膿毒性休克，此時病人會表現出膿毒癥的全部癥狀及低血壓(收縮壓降低到90mmHg以下或降至40mmHg基線收縮壓以下)。在細胞水平上，有證據說明膿毒癥導致胞內鈣的增加。下述文獻描述了維持胞內鈣體內平衡的重要性。Rasmussen，H.，etal.，“CalciumIonasIntracellularMessengerandCellularToxin”，84EnvironmentalHealthPerspective17-25(1990);Pounds，J.G.，“TheRoleofCellCalciuminCurrentApproachestoToxicology”，84EnvironmentalHealthPerspectives7-15(1990);Farber，J.L.，“TheRoleofCalciumIonsinToxicCellInjury”，84EnvironmentalHealthPerspectives107-111(1990);andZaloga，G.P.，etal.“LowDoseCalciumAdministrationIncreasesMortalityDuringSepticPeritonitisinRats”，37Circul.Shock226-229(1992).如果不能維持細胞鈣的體內平衡，如在膿毒癥中，則胞內鈣離子濃度上升可導致酶的激活，所述酶1)水解細胞膜，和2)裂解細胞骨架支柱導致細胞組織的損失，和3)導致控制蛋白合成的細胞DNA裂解。細胞組織的破壞最終導致組織和器官的破壞。見Benson，O.W.等人的“Effectofsppsisoncalciumuptakeandcontentinskeletalmuscleandregulationin vitro by calcium of total and myofibrillar protei breakdownoin control and septic muscleResults from a preliminary study”，106(1)Surgery 87-93。(1989.7)。目前對膿毒癥的治療包括抗微生物治療和呼吸及血液動力學維持。然而，盡管運用抗微生物治療，但仍有許多病人喪失生命。此外，這些病人的驗尸檢查揭示沒有微生物感染的跡象，表明在沒有持續感染的情況下，衰弱過程可以持續。由于在膿毒癥治療中維持性及抗微生物療法僅能提供有限的效用，因此，已經用影響胞內鈣體內平衡的化合物進行了研究。經實驗表明電壓敏感性鈣通道阻滯劑，如異搏停(一種抗高血壓劑)能提高誘導狗和小鼠膿毒癥的大腸桿菌(E.coli)的存活率。這是以鈣通道阻滯劑通過減少從細胞外部進入細胞內部的鈣而起作用為前提的。因此，用異搏停治療阻止了由胞外鈣的流入而引起的胞內鈣的增加，并且，在異搏停有效地發揮作用的那些細胞中，它可以減少胞內鈣超負荷造成的某些有害作用。參見Bosson，S.，etal.，“IncreasedSurvivalwithCalciumAntagonistsinAntibiotic-TreatedBacteremia”，19CirculatoryShock69-74(1986);Bosson，S.，etal.，“VerapamilImprovesCardiacFunctionandIncreasesSurvivalinCanineE.coliEndotoxinShock”，16CirculatoryShock307-316(1985);Lee，H.，etal.，“ProtectiveActionofCalciumEntryBlockersinEndotoxinShock”，18CirculatoryShock193-203(1986).然而，理論上如異搏停那樣，僅能阻斷鈣進入細胞但它并不能阻止從肌質和內質網釋放胞內鈣。這樣，假定在膿毒癥中，從肌質和內質網釋放的鈣和持續水平的胞內鈣激活了導致細胞破壞的酶級聯反應。肌肉松弛劑，硝苯呋海因鈉和azumolenesodium是已知抑制從肌質網釋放胞內鈣的化合物。見PhysicansDeskReference，46thEdition(1992)。利用培養的細胞系的體外研究表明硝苯呋海因鈉抑制由腸病源性大腸桿菌(E.coli)引起的胞內游離鈣的增加，該大腸桿菌是嬰兒期腹瀉的致病因素。研究本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種抑制從肌質網和內質網釋放鈣的化合物在制備治療或預防患膿毒癥的人或其它哺乳動物的膿毒癥的藥物中的用途，包括施用安全和有效量的能抑制經肌質網或內質網釋放鈣的所述化合物。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：RS霍奇基斯，IE卡爾，JJH阿克曼，SK宋，
申請(專利權)人：華盛頓大學，
類型：發明
國別省市：US[美國]