咪唑羧酸類作血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的前藥制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)揭示了ＡⅡ拮抗藥用于治療高血壓的咪唑羧酸前藥，其藥學(xué)組合物和用這個(gè)前藥治療高血壓的方法。（*該技術(shù)在2013年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及取代咪唑類用作血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)阻滯劑，更具體地說，本專利技術(shù)涉及咪唑羧酸類用于治療高血壓或充血的心臟衰竭的AⅡ拮抗劑的前藥。抑制激素血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)作用的化合物和用于誘導(dǎo)高血壓減輕血管緊張肽的化合物組成了大量的研究的課題。1992年1月23日公開的PCT申請，國際公開號(hào)WO 92/00977揭示了4-烷基咪唑衍生物用于血管緊張肽Ⅱ拮抗藥抗高血壓劑。1988年1月20日公開的Garini和Duncia歐洲專利申請公開號(hào)(EPA)0253310揭示了一組咪唑血管緊張肽Ⅱ拮抗藥用于治療高血壓和充血的心臟衰竭。當(dāng)通過靜脈內(nèi)注射時(shí)，該化合物類具有活性。有些化合物也總是口服具有活性。總的被揭示的事物包括某些在咪唑環(huán)5-位上被鹵素、硝基、三氟甲基或氰基所取代的4-烷基-2-丙基-1-咪唑類。1989年7月13日公開的Garini、Duncia和Wong國際申請公開號(hào)WO 89/06233揭示同樣一組咪唑血管緊張肽Ⅱ拮抗藥，并且也揭示另外的咪唑血管緊張肽Ⅱ拮抗藥用于治療高血壓和充血的心臟衰竭。一些另外揭示的化合物口服有活性。WO 89/06233總的揭示包括了本專利技術(shù)化合物，但是本專利技術(shù)化合物并未具體揭示。1991年1月10日公開的PCT申請，國際公開號(hào)WO 91/00277揭示取代物咪唑用于作AⅡ阻滯劑，所描述的化合物具有治療高血壓和充血的心臟衰竭活性。1991年1月10日公開的PCT申請，國際公開號(hào)WO 91/00281描述了稠環(huán)芳族取代的咪唑用于作AⅡ阻滯劑。所描述的該化合物具有治療高血壓和充血的心臟衰竭活性。1991年6月26日公開的歐洲專利申請公開號(hào)0434249 A2描述了苯并呋喃衍生物用于治療或預(yù)防高血壓，并且有可能用于治療認(rèn)識(shí)的疾病和其它疾病，如腎衰竭、醛甾酮過多癥、心機(jī)功能不全、充血的心臟衰竭、心肌梗塞后(post-myocardial infarction)、腦血管疾病、青光眼和細(xì)胞內(nèi)的體內(nèi)平衡疾病。1991年4月12日公開的歐洲專利申請公開號(hào)0459136 A1描述了具有AⅡ拮抗活性和抗高血壓活性的苯并咪唑衍生物。抑制AⅡ的化合物如咪唑羧酸AⅡ阻滯劑，在胃腸道中可能吸收較差。可以改進(jìn)這類化合物生物利用效率的一個(gè)方式，可包括設(shè)計(jì)一種前藥在生理?xiàng)l件下能水解成相應(yīng)酸，因此，在前藥已經(jīng)在腸內(nèi)被吸收從而釋放母體化合物而沒有影響其藥理活性之后，這個(gè)水解在某些點(diǎn)上發(fā)生。第一方面，本專利技術(shù)涉及式Ⅰ表示的一組新5-咪唑羧酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是-CO2H或 ;R2是(a)H，(b)C1-C5-烷基，(c)C1-C5-烷氧基，(d)鹵(F，Cl)，(e)苯基;R3是C1-C5-烷基，C2-C5-鏈烯基，C2-C5-炔基;R4是(a)H，(b)鹵(Cl，Br，I)，(c)C1-C6-烷基，(d)CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);R5是(a)C1-C5-烷基，(b)C2-C5-鏈烯基，(c)C2-C5-炔基，(d)-(CH2)pNR12R13，(e)-(CH2)sCH(R7)(CH2)s′O2CR8，(f) (g)-(CH2)pCO2R10，(h) R6是(a)H，(b)鹵素(F，Cl，Br，I)，(c)C1-C5-烷基，(d)-OH，(e)C1-C4-烷氧基，(f)-NO2，(g)-NR12R13，(h)-NR12COR15，(i)-NR12CO2R15，(j)-S(O)rR14其中r是0，1或2，(k)-CO2R15，(l)-CvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v+1)，(m)-OCvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v+1)，或(n)-CN;R7是H或C1-C4-烷基;R8是(a)H，(b)C1-C5-烷基，(c)由下列基任意取代的C1-C5烷基ⅰ)C1-C5-烷氧基，ⅱ)芳基，其中芳基是一個(gè)或二個(gè)選自下列基團(tuán)任意取代的苯基或萘基，這些取代基團(tuán)是鹵(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S(O)r(C1-C5-烷基)，-OH，-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);R9是(a)C1-C5-烷基，(b)-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);(c)被下列基團(tuán)任意取代的C1-C5烷基ⅰ)C1-C5-烷氧基，ⅱ)苯基或選自由下列基團(tuán)至少一個(gè)取代基取代的苯基，這些基團(tuán)是鹵(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S(O)r(C1-C4-烷基)，-OH，-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);ⅲ)芐基或選自由下列基團(tuán)至少一個(gè)取代基取代的芐基，這些基團(tuán)是鹵素(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-NO2，-S(O)r(C1-C4-烷基)，-OH，-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);R10是(a)苯基或選自由下列基團(tuán)至少一個(gè)取代基所取代的苯基，這些基團(tuán)是鹵(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S(O)r(C1-C4-烷基)、-OH、-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);(b)芐基或選自由下列基團(tuán)至少一個(gè)取代基所取代的芐基，這些基團(tuán)是鹵(F，Cl，Br，I)，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-S(O)r(C1-C4-烷基)、-OH、-NR12R13，-CO2R15和-CvFw，其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);R11是H、C1-C5-烷基或芐基;R12和R13各自為H，C1-C5-烷基，苯基或芐基;R14是CF3，C1-C5-烷基或苯基;R15是H，C1-C5-烷基或NR12R13;R16是H或CH2O2CC(CH3)3;p是1-5;r是0-2;s和S′是0-5;t是0或1;第二方面，本專利技術(shù)涉及包括一個(gè)藥學(xué)上適合的載體和治療有效量的本專利技術(shù)化合物組成的藥學(xué)組合物。第三方面，本專利技術(shù)涉及包括向動(dòng)物口服施入治療有效量的本專利技術(shù)化合物治療溫血?jiǎng)游锔哐獕旱姆椒ā５谒姆矫妫緦＠夹g(shù)涉及包括向動(dòng)物以口服施入治療有效量的本專利技術(shù)化合物治療溫血?jiǎng)游锍溲男呐K衰竭的方法。與已經(jīng)實(shí)驗(yàn)過的在EPA0253310和WO 89/06233中具體揭示的化合物相比較，本專利技術(shù)化合物作抗高血壓劑顯示出顯著的和意想不到效果。較具體地說，已經(jīng)實(shí)驗(yàn)的本專利技術(shù)化合物都具有與已經(jīng)實(shí)驗(yàn)的在EPA0253310和WO 89/06233中所揭示具體任何一個(gè)化合物相等或比其更大的以口服的抗高血壓效果。當(dāng)靜脈注射時(shí)，本專利技術(shù)化合物也是高活性的抗高血壓劑。本專利技術(shù)化合物是具有通式Ⅰ的5-咪唑羧酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是-CO2H或 R2是(a)H，(b)C1-C5-烷基，(c)C1-C5-烷氧基，(d)鹵(F，Cl)，(e)苯基;R3是C1-C5-烷基，C2-C5-鏈烯基，C2-C5-炔基;R4是(a)H，(b)鹵(Cl，Br，I)，(c)C1-C6-烷基，(d)CvFw其中v＝1到3，w＝1到(2v+1);R5是(a)C1-C5-烷基，(b)C2-C5-鏈烯基，(c)C2-C5-炔本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式（Ⅰ）的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是－ＣＯ↓［２］Ｈ或＊＊＊Ｒ↑［２］是（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ１－Ｃ５－烷基，（ｃ）Ｃ１－Ｃ５－烷氧基，（ｄ）鹵（Ｆ，Ｃｌ），（ｅ）苯基；Ｒ↑ ［３］是Ｃ１－Ｃ５－烷基，Ｃ２－Ｃ５－鏈烯基，Ｃ２－Ｃ５－炔基；Ｒ↑［４］是（ａ）Ｈ，（ｂ）鹵（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），（ｃ）Ｃ１－Ｃ６－烷基，（ｄ）ＣｖＦｗ其中ｖ＝１到３，ｗ＝１到（２ｖ＋１）；Ｒ↑［５］是（ａ）Ｃ１ －Ｃ５－烷基，（ｂ）Ｃ２－Ｃ５－鏈烯基，（ｃ）Ｃ２－Ｃ５－炔基，（ｄ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，（ｅ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］ＣＨ（Ｒ↑［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］′Ｏ↓［２］ＣＲ↑［８］， （ｆ）＊＊＊（ｇ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］，（ｈ）＊＊＊Ｒ↑［６］是（ａ）Ｈ，（ｂ）鹵素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），（ｃ）Ｃ１－Ｃ５－烷基，（ｄ）－ＯＨ，（ｅ）Ｃ１－Ｃ４－烷 氧基，（ｆ）－ＮＯ↓［２］，（ｇ）－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，（ｈ）－ＮＲ↑［１２］ＣＯＲ↑［１５］，（ｉ）－ＮＲ↑［１２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］，（ｊ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］Ｒ↑［１４］其中ｒ是０，１或２，（ｋ）－ ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］，（ｌ）－ＣｖＦｗ其中ｖ＝１到３，ｗ＝１到（２ｖ＋１），（ｍ）－ＯＣｖＦｗ其中ｖ＝１到３，ｗ＝１到（２ｖ＋１），或（ｎ）－ＣＮ；Ｒ↑［７］是Ｈ或Ｃ１－Ｃ４－烷基；Ｒ↑［８］是（ａ）Ｈ，（ｂ ）Ｃ１－Ｃ５－烷基，（ｃ）由下組取代基任意取代的Ｃ１－Ｃ５烷基：ｉ）Ｃ１－Ｃ５－烷氧基，ｉｉ）芳基，其中芳基選自由下列基團(tuán)的一個(gè)或二個(gè)取代基所任意取代的苯基或萘基，這些基團(tuán)是：鹵素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），Ｃ１－Ｃ４－烷基，Ｃ１－ Ｃ４－烷氧基，－ＮＯ↓［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］（Ｃ１－Ｃ５－烷基）、－ＯＨ、－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］和－ＣｖＦｗ，其中ｖ＝１到３，ｗ＝１到（２ｖ＋１）；Ｒ↑［９］是（ａ）Ｃ１－Ｃ５－烷基，（ｂ） －ＣｖＦｗ其中ｖ＝１到３，ｗ＝１到（２ｖ＋１）；（ｃ）由下列基團(tuán)任意取代的Ｃ１－Ｃ５烷基：ｉ）Ｃ１－Ｃ５－烷氧基，ｉｉ）苯基或...

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：RJ阿德基，JR普盧伊特，CL恩辛格，
申請(專利權(quán))人：納幕爾杜邦公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]