具有兩階段釋放特征的固體藥物及其生產方法技術

本發明專利技術提供劑量形式的固體藥物組合物，它含有一種活性成分或主要組分，優選的是金剛二甲胺，它具有延長的兩階段的釋放特點。其特征在于，它包括酪蛋白的水溶性鹽和非水溶性鹽，優選的是酪蛋白酸鈉和酪蛋白酸鈣，它在基質中所占的比例范圍很寬，總含量為組合物的５ｗｔ％－９８ｗｔ％。本發明專利技術還提供制備該組合物的方法。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及劑量形式的固體藥物組合物，它展示出由基質控制的且延長為兩階段釋放的特點，其是以在基質中存在酪蛋白的水溶性鹽或非水溶性鹽為特征的，優選的分別是酪蛋白的鈉鹽和鈣鹽，總的量占組合物的重量的5wt%-98wt%，本專利技術還涉及該組合物的制備方法。一部份或者全部不溶性酪蛋白鹽可以用適合于就地形成非水溶性的酪蛋白鹽多價陽離子包括二價陽離子的鹽或溶液來取代，例如鈣陽離子。本專利技術特別適用于提供固體藥物劑量形式，其中的活性物質即主要成份是二甲金剛烷。具有延遲釋放的固體口服藥物組合物或制劑即所稱的延遲劑或者延長釋放的制劑，是指活性成份可在較長時間內釋放，并由此顯出長效從而使血藥濃度達到治療要求的產品。也可采用一種多階段釋放特點來達到所要求的治療目標。但是，這不一定意味著要始終如一地獲得長久持續的血藥濃度。更具體講，可避免分別由于過量的局部濃度和由此產生的不穩定的血藥濃度造成的全身副作用和胃腸道內不需要的局部作用。在制備具有延遲釋放特點的固體藥物劑量形式的常規步驟中，在大多數情況下，活性物質是通過各種涂層或者將活性物質埋在可從中緩慢釋放的大分子物質中而具有延遲釋放性質的。對從固體劑量形式釋放活性藥物成份來說，最重要的控制步驟是薄膜涂層和基質步驟。在薄膜涂層步驟中，采用擴散控制方式使形成薄膜的聚合物提供活性物質的延遲釋放。但是，這樣的方法存在著缺點，在口服劑量形式的吸收過程中，如果薄膜因咀嚼或磨蝕而過早地破裂，則會釋放出過量的活性成份，由于這樣的過量的單次攝入(Single-shot)’藥物釋放會導致不希望有的作用。在基質控制的釋放方法中，采用了疏水物質，例如，高級醇，蠟，或者不溶性的熱塑性塑料，它有一個缺點，即合成聚合物不僅通常含有各種數量的不希望有的單體，而且藥物從基質中的完全釋放在實踐中不會有效地完成。USA4，665，081專利描述了一種用于口服的硝苯吡啶(nifedipine)配方，它含有酪蛋白和選自硅酸鎂，氧化鎂或者偏硅酸鋁，合成的含水滑石(hydiotalc)以及鎂鋁氧化物的無機添加劑，并在包括抗胃液輔助劑的條件下，確保活性物質不在胃中釋放，而是相當迅速地在腸道中釋放。一方面，這樣配方會導致與服藥時間有關的延遲釋放，但是另一方面，由于在腸道中的迅速溶解，高血藥濃度有可能會導致不希望有的副作用。Pharm.ActaHelv.66，No.4，120-124(1991)描述了一種布洛芬配方，它含有酷蛋白或明膠，它們可分別提高活性物質的溶解速率和釋放速率。PharmaceaticalTechnology9，360-374(1990)檢驗了酷蛋白酸鈉的存在對活性物質釋放速率的影響。這里，也特別地報導了氯噻嗪和氫氯噻嗪的溶解的增加。EP-A0447100專利公開了一些配方，在對其中所含的酶應答中，它們可在胃腸道有控制地釋放。為此目的，采用了凝膠基質，例如藻朊酸鹽或羥甲基纖維素基質，角叉菜膠(Carragheenin)，或其類似物，它含有埋在里面的一種蛋白質，例如酪蛋白酸鈣，并且它包括與蛋白質相結合的另外的藥物或食物物質。盡管采用這種配方能夠實現有控制的釋放，但是為了達到這樣的效果，要在周圍的形成基質的凝膠中摻入蛋白質。GB-A2207353也描述了一些可有控制地釋放的配方，它們含有藻朊酸鹽和酪蛋白酸鹽的不含鈣的混合物。但是，延長的釋放基于上述類型的周圍凝膠基質原則。對本領域內的熟練技術人員顯而易見的是，現有的用于有效可靠地持續釋放，特別是多階段地釋放藥物劑量形式的技術，仍有許多地方有待改進。本專利技術的目的是提供一種劑量形式藥物，其特征在于，通過延遲的有控制的釋放特點，使得活性物質在至少兩個階段中的延遲時間內，能夠方便可靠地釋放，本專利技術還提供它的生產方法。本專利技術的其它目的將在下文中變得明顯，且對與本專利技術有關領域內的熟練技術人員將是顯而易見的。本專利技術包括下述分開的或者組合的內容。一種劑量形式的固體藥物組合物，它具有基質控制的且延長為兩階段釋放特點，它包括有效量的至少一種藥物活性成份，其中基質主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，水溶性和非水溶性的酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的5wt%-98wt%;所有的鹽和陽離子都是藥物學上可接受的;這樣的組合物，其中水溶性和非水溶性酪蛋白鹽占藥物組合物總重量的10wt%-90wt%，優選的是30wt%-80wt%;這樣的組合物，其中藥物組合物包括大約5wt%-95wt%的非水溶性酪蛋白鹽(以酪蛋白鹽的總含量為基準)，優選的是大約20wt%-70wt%;這樣的一種組合物，其中的水溶性酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈣;這樣的一種組合物，其中的水溶性酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈉;這樣的一種組合物，其中的藥物組合物包括一種酶;這樣的一種組合物，其中的酶是胰酶或胃蛋白酶或者兩者，以及這樣的一種組合物，其中的活性成份是金剛二甲胺。進一步講，本專利技術提供了一種用于制備劑量形式的固體藥物組合物的方法，該組合物具有基質控制的兩階段釋放特點，它包括有效量的至少一種藥物活性成份或主要成份，其中基質主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，該方法包括將混合物壓制，粒化，擠壓，成丸，或制片步驟，該混合物包括至少一種活性成份，與酪蛋白的水溶性和非水溶性鹽相混合，或者，與酪蛋白的水溶性鹽和適合于就地形成酪蛋白的非水溶性鹽的多價陽離子的鹽或溶液相混合，在最終組合物中混合物的水溶性和非水溶性酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的5wt%-98wt%，所有的鹽和陽離子都是藥物學上可接受的;該方法具有為組合物所提出的全部特征。按照本專利技術的實踐，問題是這樣解決的，提供一種劑量形式的固體藥物組合物，它含有有效量的一種或多種藥物活性物質以及常用的輔助劑和添加劑，以組合物的總重量為基準，酪蛋白的水溶性和非水溶性鹽的總和占5wt%-98wt%，優選的是10wt%-90wt%，特別優選的是30wt%-80wt%。可以用常規方法處理這種類型的藥物配方，以提供各種各樣的固體劑量形式，它們具有兩階段的基質控制的延遲釋放特點。該方法包括使用了醫藥工業上公知的步驟，例如以干法或濕法壓制，粒化，擠壓，制丸，和制片。當然也可綜合各種各樣的步驟，來提供所要求的各種形式的產品配方，例如片劑，糖衣劑，丸劑，粒劑等。活性物質的量的變化范圍，取決于要治療的癥狀以及所要求的劑型，例如，以藥物組合物的總重量為基準，它在0.01wt%至90wt%的范圍內。相當出人意料的是，已發現本專利技術的固體劑量形式的藥物動力學性質不受所用的加工方法或實施中的變化的影響，例如，不受所用的壓力的影響。所用的酪蛋白可以是市售產品，它們的分子量和水含量可以有相當大的變化，例如在不損害其使用下，根據其來源，其分子量在MW18000和MW30000道爾頓的范圍內。酪蛋白當然是在整個文明社會的食品法規下準許使用的物質。可使用作為水溶性酪蛋白鹽的有單價陽離子的酪蛋白鹽，例如鋰，鉀，銨，以及優選的鈉鹽。水溶性的酪蛋白酸鹽可是具有兩價或多價陽離子的酪蛋白的鹽，兩價和多價在這里均稱為多價陽離子。它們包括，例如，鈣，鎂，鋅，錳，鋁，鐵，或者它們的混合物。特別優選的是鈣。非水溶性的酪蛋白酸鹽可以用這樣的鹽。另外，在組合物中可包括可溶性的酪蛋白鹽，生理學上可相容的且以其鹽的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種劑量形式的固體藥物組合物，它具有基質控制的且延長為兩階段釋放特征，它包括有效量的至少一種藥物活性成份，其中基質主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，水溶性和非水溶性的酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的５ｗｔ％－９８ｗｔ％，所有的鹽和陽離子都是可藥用的。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：E奴羅伯格，E塞爾勒，S里瑟特，
申請(專利權)人：莫茨股份公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]