3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚制造技術(shù)

＊＊＊（Ⅰ）本發(fā)明專利技術(shù)公開了制備式（Ⅰ）的吲哚衍生物及其季銨衍生物、哌啶Ｎ－氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法，所述化合物是有效而專一的５－羥色胺拮抗劑。式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和ｎ的定義見說明書。（*該技術(shù)在2012年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及吲哚衍生物及其制備方法，涉及含有它們的藥用組合物及其藥物用途。英國專利說明書2152049號特別描述了下式化合物 式中R10和R20分別代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羥基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，巰基或C1-4烷硫基;R30代表氫，C1-4烷基，C3-5鏈烯基，芳基或芳烷基;和R80代表氫，C1-7烷基，C3-5鏈烯基或芐基。據(jù)報(bào)道這些化合物具有血清素M受體拮抗活性。歐洲專利說明書229391號特別描述了下式化合物 式中R代表氫，低級烷基，可取代的芐基，可取代的苯甲?；?，吡啶基，2-羥乙基，吡啶甲基或下式基團(tuán) 其中Z代表囟素，由于這些化合物可用于預(yù)防癡呆和腦血管病后遺癥而要求授予專利權(quán)。本專利技術(shù)涉及新的化合物，它們是有效而專一的5-羥色胺(5-HT;血清素)拮抗劑。因此，本專利技術(shù)提供了通式(Ⅰ)的吲哚衍生物及其季銨衍生物、哌啶N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，式(Ⅰ)為 式中R1代表氫，囟原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或羥基;R2代表氫原子，C1-6烷基，-CH2C2-5鏈烯基或-CH2C2-5炔基;R3代表氫原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基;n代表2或3;R4代表氰基，羥基，C1-6烷氧基，苯氧基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)-C6H5，-CONR5R6，-NR5COR6，-SO2NR5R6或-NR5SO2R6，其中R5和R6各自代表氫原子，C1-6烷基或苯基。通式(Ⅰ)化合物的適宜的藥學(xué)上可接受鹽包括與藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，烷基或芳基磺酸鹽(如甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})，磷酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽和馬來酸鹽。其它一些酸，例如草酸，盡管其本身是藥學(xué)上不能接受的，但可用于制備中間體鹽，以制備本專利技術(shù)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。溶劑化物可以是，例如水合物。下文涉及的本專利技術(shù)化合物包括式(Ⅰ)化合物及其季胺衍生物、哌啶N-氧化物和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。式(Ⅰ)化合物的季銨衍生物是下式化合物 式中Q代表C1-6烷基(例如甲基)。式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物是下式化合物 式(Ⅰ)化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)和通式(Ⅰ)化合物的所有幾何異構(gòu)體均包括在本專利技術(shù)范圍之內(nèi)。關(guān)于通式(Ⅰ)化合物，C1-6烷基可以是直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基。丙-2-基，丁基，丁-2-基，2-甲基丙-2-基，戊基，戊-3-基或己基。-CH2C2-5鏈烯基可以是，例如丙烯基或丁烯基。-CH2C2-5炔基可以是，例如丙-2-炔基。當(dāng)R′代表囟原時(shí)，它可以是，例如氟、氯、溴或碘原子。R′可連接在吲哚環(huán)的4-，5-，6-或7-位上，例如4-，5-或7-位，更優(yōu)選5-或7-位，最優(yōu)選5-位。優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物是其中R4選自氰基，C1-6烷氧基，苯氧基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)C6H5，-CONR5R6，-NR5COR6，-SO2NR5R6，或-NR5SO2R6(其中R5和R6各自是氫原子，C1-6烷基或苯基)，優(yōu)選的另一類式(Ⅰ)化合物是其中R4代表-CN，羥基，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，-CONR5R6(例如-CONH2)，-NR5COR6(例如-NHCOMe)，-SO2NR5R6(例如-SO2NHMe)或-NR5SO2R6(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。優(yōu)選的再一類式(Ⅰ)化合物是其中R4代表-CN，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，-CONR5R6(例如-CONH2)，-NR5COR6(例如-NHCOMe)，-SO2NR5R6(例如-SO2NHMe)或-NR5SO2R6(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。再一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R′代表氫原子，囟原子(例如氟)或C1-6烷基基(例如甲基)。此外，當(dāng)R′代表囟原子(例如氟)或C1-6烷基時(shí)(例如甲基)時(shí)，它最好連接于吲哚環(huán)的5-或7-位(例如5-位)。另一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R2代表氫原子或C1-6烷基(例如甲基)。再一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R3代表氫原子或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。還有一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中n代表2。在優(yōu)選的化合物方面，本專利技術(shù)提供了式(Ⅰa)化合物及其季銨衍生物、哌啶N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，式(Ⅰa)為 式中R1a代表氫或囟原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基;R2a代表氫原子或C1-6烷基;R3a代表氫原，C1-6烷基或C1-6烷氧基;n代表2或3;R4a代表氰基，C1-6烷氧基，-C(O)C1-6烷基，-CONR5aR6a，-NR5aCOR6a，-SO2NR5aR6a，或-NR5aSO2R6a，其中R5a和R6a各自代表氫原子或C1-6烷基。優(yōu)選的一類式(Ⅰa)化合物是其中R1a連接于吲哚環(huán)的4-、5-或7-位(例如5-或7-位，最優(yōu)選是連接在5-位)。優(yōu)選的另一類式(Ⅰa)化合物是其中R1a代表氫或囟原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)。此外，當(dāng)R1a代表囟原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)時(shí)，它最好連接在吲哚環(huán)的5-或7-位(例如5-位)。優(yōu)選的再一類式(Ⅰa)化合物是其中R2a代表氫原子或甲基。優(yōu)選的還有一類式(Ⅰa)化合物是其中R3a代表氫原子或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。優(yōu)選的再一類式(Ⅰa)化合物是其中n是2。優(yōu)選的另一類式(Ⅰa)化合物是其中R4a代表-CN，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，-CONR5aR6a(例如-CONH2)，-NR5aCOR6a(例如-NHCOMe)，-SO2NR5aR6a(例如-SO2NHMe)，或-NR5aSO2R6a(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。優(yōu)選的一組式(Ⅰa)化合物是其中R1a代表氫或囟原子(如氟)，或C1-6烷基(如甲基)，所述基團(tuán)(例如氟或甲基)處于吲哚環(huán)的5-位上;R2a代表氫原子或C1-6烷基(如甲基);R3a代表氫原子或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，n代表2;和R4a代表基團(tuán)-SO2NR5aR6a(例如-SO2NHMe)或NR5aSO2R6a(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。本專利技術(shù)的具體化合物是1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯;1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基]-4-哌啶基]甲酯;5-氟-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;2-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;2-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
制備式（Ⅰ）化合物及其季銨衍生物、哌啶Ｎ－氧化物、藥學(xué)上可接受鹽和溶劑化物的方法，式（Ⅰ）為＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑［１］代表氫，鹵原子，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基或羥基；Ｒ↑［２］代表氫原子，Ｃ↓［１－６］烷基，－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［２－５］鏈烯基或－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［２－５］炔基；Ｒ↑［３］代表氫原子，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；ｎ代表２或３；Ｒ↑［４］代表氰基，羥基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，苯氧基，－Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基，－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［５］ＣＯＲ↑［６］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］或－ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自代表氫原子，Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；所述方法包括：（Ａ）將式（Ⅱ）化合物或其保護(hù)的衍生物與式（Ⅲ）化合物或其堿金屬烷氧化物反應(yīng)，式（Ⅱ）為＊＊＊（Ⅱ）式中Ｙ代表離去原子或基團(tuán)，式（Ⅲ）為＊＊＊（Ⅲ）式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和ｎ的定義同式（Ⅰ）中定義；（Ｂ）在堿存在下，將式（Ⅳ）化合物或其保護(hù)的衍生物用式（Ⅴ）化合物烷基化，式（Ⅳ）和式（Ⅴ）為＊＊＊（Ⅳ）Ｌ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［４］（Ⅴ）式中Ｌ代表離去原子或基團(tuán)，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和ｎ的定義同式（Ⅰ）中定義；（Ｃ）將式（Ⅰ）化合物轉(zhuǎn)變成另一式（Ⅰ）化合物；（Ｄ）除去式（Ⅰ）化合物保護(hù)形式的任何保護(hù)基。...

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：AW奧克斯福德，JWF懷特黑德，J奈特，
申請(專利權(quán))人：格拉克索公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]