使用包含式Ｉ結構而且其中所示的氫原子（Ｈ↑［１－９］）可以被取代，或不被取代的抗糖尿病的喹啉－３－甲酰胺化合物或其鹽制造用于治療Ｉ型糖尿病癥的組合物。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
糖尿病，是因血管異常而以許多器官中的生理學和解剖學異常為特征的疾病。但是，這種病的最顯著特征是葡萄糖代謝紊亂，導致血糖過高。糖尿病通常分為兩種胰島素依賴性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(Ⅱ型糖尿病);Ⅰ型糖尿病通常在童年和青春期發生，病人易患酮病和酸中毒;而Ⅱ型糖尿病通常以控制飲食和口服低血糖物治療的方法解決。就發病率而言，美國每年Ⅰ型糖尿病發病率從每10萬名非白種人男性中有10例到每10萬名白種人男性中的16例，而兩種人種中男性和女性之間的發病率相等。美國人口中各種年令的Ⅰ型糖尿病流行情況為160例/10萬人，與男性相比，女性發病的高峰年令(10-12歲)稍早，而男性發病的高峰年令為18歲。遺傳背景在這種疾病的發生中起主要作用，同卵攣生者Ⅰ型糖尿病具有40%的一致性，而且家庭成員中發病率高。增加Ⅰ型糖尿病易感性有關的基因存在于副染色體b上的主要的組織相容性染色體組附近，90%以上的Ⅰ型糖尿病患者具有DR3或DR4單倍體或有此二種單倍體特征。共有源于雙親的DR3或DR4單倍體的同胞兄弟姐妹患Ⅰ型糖尿病的發病率，比其它人隨機患同樣病的發病率更高。Ⅰ型糖尿病發作的癥狀，通常是急性的而且常常是跟隨在先行的病毒感染之后，這種感染可能引發使β-細胞破壞的過程進而導致自身免疫胰島炎。當β-細胞破壞到臨界點時，病人的胰島素水平下降，導致Ⅰ型糖尿病的典型癥狀的高血糖。診斷時，大約70%的Ⅰ型糖尿病患者，具有對抗島細胞的細胞漿即抗原的抗體，或對抗島細胞表面成分的抗體。大約15%的Ⅰ型糖尿病患者也可能顯示出其它自體免疫特征，例如甲狀腺機能減退、突眼性甲狀腺腫、腎上腺性青銅色皮病、重肌無力癥和惡性貧血。Ⅰ型糖尿病病例的尸體解剖表明，在胰腺島中有典型的淋巴細胞浸潤。目前治療Ⅰ型糖尿病尚不令人滿意，這種病會導致只能部分地用適當控制胰島素水平的方法克服的嚴重的威脅生命的并發癥，而這種控制方法難于用在幼年發作的病人身上。除了急性糖尿病癥狀之外，慢性糖尿病表現會導致嚴重的動脈硬化，而細淋巴管病可能造成眼睛早期失明。在20名均患Ⅰ型糖尿病的病人中一人失明，大約40%的Ⅰ型糖尿病發展成腎衰竭，導致慢性血液透析和/或需要作腎移植。在Ⅰ型糖尿病患者中出現嚴重的精神病變化也是典型性的。出現許多與感覺神經、交感神經和副交感神經有關的功能性障礙。除了周圍神經之外，腦神經也可能涉及。而神經病的治療依然不能令人滿意只能用適當的胰島素療法對葡萄糖作一般性控制。與非糖尿病患者相比，Ⅰ型糖尿病患者的發病頻率更高，中風高兩倍，心肌梗塞高2-5倍，心血管意外事故高5-10倍。Ⅰ型糖尿病病人并發急性心肌梗塞癥搶救的預后，與搶救急性心肌梗塞的非糖尿病病人的預后相比要重三倍，而且對其它血管并發癥的病例相比也是如此。嚴重而且不能控制的動脈硬化癥，也可能與各種病因學因素有關，這些病因學因素涉及血小板、凝固因素和脂載體(如HGL水平)的異常，以及不可控制的糖尿病。鑒于這種病的自身免疫本質，有人建議用環胞多肽A作為Ⅰ型糖尿病的臨床表現出現后立即采用的一種可能的處理方法，獲得了一些令人鼓舞的結果。雖然報道了具有完全和部分緩解作用，但是需要采用隨機化的雙盲臨床試驗來評價專期的效果以及在IDDM期早期環胞多肽和其它免疫抑制形式的安全性。本專利技術用下列實驗作進一步說明為了研究與糖尿病有關的治療制度的效果，通常采用非過度肥大的糖尿病(NOD)鼠作實驗模型，參見實驗部分。能對抗胰島的淋巴胞性浸潤，進而避免胰島的退化性變化、明顯的糖尿病、出現高血糖、糖尿、酮病和體重下降以及在出現高血糖癥狀后必須使用胰島素的藥物，被本專利技術定義為抗糖尿病藥。有人提議使用喹啉-3-甲酰胺化合物作為藥物。此化合物包括下式Ⅰ給出的結構，所示出的氫原子(H1-9，其中H9是下面(b)中所示出的X1或X2中的一部分)可以有或沒有取代基，在適當時還包括此化合物的鹽 此結構式是互變異構Ⅱ-Ⅳ的概括式。 在式Ⅰ-Ⅳ中(a)……表示在被虛線連接的原子之間有兩個共軛雙鍵(僅式Ⅰ有);(b)X1和X2分別選自氧原子或可能被取代的NH9基，所說的X1和X2在連有H7或H8時被單鍵連接到環上，而且在不連有H7或H8時被雙鍵連接到環上;(c)H1-9是氫，條件是至少在X1和X2中有一個是NH9基的情況下H9才存在;(d)H7和H8是連到從X1、X2和喹啉環中氮原子中選出的不同原子上的氫，所說的X1和X2當連有H7或H8時被單鍵連到環上，在不連有H7或H8時被雙鍵連到環上。取代H1-9的取代基，根據現有技術可以包含任何使形成的化合物能夠被分離的取代基。例如參見＜印度化學雜志＞第17B卷(1979)488-490頁(抗炎性)、US3960868(＝GB1467061，止痛、避孕、抗炎和抗過敏性)、US4547511和4738971(增進細胞傳遞的免疫性)、WO9015052(＝US申請651234，1990年5月31日提出申請，免疫調節劑)、US4107310(止痛劑)和JP-68023948(殺菌劑)。上述的美國專利和專利申請通過參照結合在本文之中。一般而言，可以確定許多包括結構Ⅰ的化合物，均被歸入免疫調節劑之內，它們每個化合物均具有從抑制免疫系統到刺激免疫系統的廣譜功能。所達到的具體效果取決于所說的取代基。具有式Ⅰ結構的最重要的化合物之一是1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺，特別是N-苯基-N-甲基-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(Linomide )，即H1被等價苯基取代、H2被等價甲基取代、H8被等價甲基取代(被連到喹啉環氮原子上)、H3-7未被取代、H7連到X1上而且X1和X2均是等價氧原子的式Ⅰ和Ⅱ結構的化合物。此化合物在3和4位間以及2位和X2間各有一個雙鏈。使用Linomide 的科學實驗證明，Linomide 有多重的免疫學活性。因此據發現，Linomide 能提高對T細胞和B細胞分裂素的增殖響應，增進抗體的產生和加強NK細胞的活性。而且，其免疫刺激性和免疫調節性可以用于治療腫瘤和系統性紅斑狼瘡，詳見美國專利第4547511和4738971。本專利技術的一個主要目的在于提供一種用于治療Ⅰ型糖尿病的方法。第二個主要目的在于提供一種用于制造藥物組合物的藥品，所說的藥物組合物將用于治療前段中指出的疾病。其它目的在于提供與治療上述疾病有關的方法、藥品和藥物組合物，以減少胰島的淋巴細胞浸潤、高血糖、糖尿、酮病、體重減小或對胰島素的需求。在本專利技術中治療了能發生Ⅰ型糖尿病的哺乳動物，尤其是人。在所說的NOD鼠模型中我們研究了所說的免疫調節劑Linomide ，基于這些研究我們發現，與過去基于非特異的免疫抑制作用而采用的治療對策不同，Linomide 發揮出極有效的抗糖尿病作用。通過研究包含結構Ⅰ的其它化合物，將會找到具有相似作用的進一步候選藥。因此，本專利技術涉及在上面“專利技術目的”部分所說的那樣治療糖尿病的方法。此方法是指給病人投藥治療有效量的包含結構Ⅰ的抗糖尿病化合物。本專利技術方法還包括預防性治療。本專利技術也包括該化合物用于制造該治療方法中使用的藥物組合物的用途。目前人們確信，最優選的那些化合物可以在US4738971和4547511中所描述的化合物中找到。具體說，取代基的組合可以選自(ⅰ)H8本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種抗糖尿病的喹啉－３－甲酰胺化合物或其鹽制造用于治療與Ⅰ型糖尿病有關的病癥用組合物的用途，所說的化合物具有式Ⅰ結構，其中所示的氫原子（Ｈ↑［１－９］）可以被取代基取代或不被取代：＊＊＊Ｈ↑［７］，Ｈ↑［８］（Ⅰ）式中：（ａ）……表示在被虛線相連的原子間有兩個共軛雙鍵：（ｂ）Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］分別選自氧原子或ＮＨ↑［９］基，所說的Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］在連有Ｈ↑［７］或Ｈ↑［８］時被單鍵連到環上而且在不連有Ｈ↑［７］或Ｈ↑［８］時被雙鍵連到環上；（ｃ）Ｈ↑［１－９］是氫，但是僅在Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］中至少一個是ＮＨ↑［９］基的情況下Ｈ↑［９］才存在；（ｄ）Ｈ↑［７］和Ｈ↑［８］是連到從Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］以及所說喹啉環中的氮原子中選出的不同原子上的氫。
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S施拉溫，L懷斯，D格羅斯，
申請(專利權)人：法馬西亞制藥公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]
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