＊＊＊（Ⅰ）通式為（Ⅰ）的化合物是血管緊張素Ⅱ受體的高活性拮抗藥。其中Ｒ↑［１］是例如乙基，Ｒ↑［２］是例如甲基，ｎ是例如０，Ｒ↑［３］例如是ＣＯＯＨ和Ｒ↑［４］例如是ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＮＨＣＨ↓［３］。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
新的血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的發(fā)展，就提供新的活性物質而言越來越重要。例如，EP-A-28834公開的1-芐基-取代的咪唑衍生物，EP-A-253310公開的有二芳基羧酸功能團的咪唑衍生物和EP-A-324377公開的有二芳基四唑基的咪唑衍生物以及它們作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的用途。此外，有聯(lián)苯基磺酰脲或聯(lián)苯基磺酰脲烷結構的2-正丁基取代的咪唑衍生物及其作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的用途已在EP-A-0503162中提出。在本專利技術中，記述了一類新的有聯(lián)苯基磺酰脲或聯(lián)苯基磺酰脲烷側鏈的咪唑衍生物，在其咪唑環(huán)的2-位上有特定的取代基R′。這些咪唑衍生物在體外和體內是意外地非常有效的血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥。本專利技術涉及通式(Ⅰ)的化合物及其生理上允許的鹽。 式中取代基的含義如下a)R1為(C1-C6)烷基，優(yōu)選正丙基或乙基，但最是正丙基;b)R2為1.(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基，2.(C3-C7)環(huán)烷基，3.苯基或，4.芐基;c)R3為1.氫，2.CH2OR5，3.COR6，或4.0-R7;d)R4為1.SO2NR7R8，2.SO2-NR8-CO-NR7R9，3.SO2-NH-COOR7，4.SO2-NH-SO2-NR7R9，5.SO2-NH-COR7，6.SO2-NH-SO2-R7，或7.SO2N＝CH-N(CH3)2;e)R5為1.氫，或2.(C1-C6)烷基;f)R6為1.氫，或2.OR7;g)R7和R9相同或不同，它們是1.氫，2.(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，5.(C6-C12)芳基，優(yōu)選苯基，6.(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基7.(C1-C9)雜芳基，該雜芳基可部分或完全氫化，8.(C1-C9)雜芳基-(C1-C3)烷基，該雜芳基部分可部分或完全氫化，9.在上面5，6，7，和8項中定義的基團，并可取代有1個相同或不同的選自鹵素、羥基、(C1-C4)烷基、甲氧基、硝基和氰基的基團10.(C2-C6)鏈烯基或(C3-C6)鏈烯酰基，11.(C3-C8)環(huán)烯基，12.(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，13.(C6-C10)芳基-(C3-C6)鏈烯基，14.(C1-C9)雜芳基-(C3-C6)鏈烯基，或15.(C3-C6)炔基;h)R8為氫;i)n為0，1或2。優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物或其生理上允許的鹽是以下化合物之一R1是乙基或正丙基，最好是正丙基。優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物或其生理上容許的鹽是以下化合物之一R2是(C1-C6)烷基，R3是COR6，n是0，R4是SO2-NH-COOR7，SO2-NHCO-NHR7或SO2-NH-CO-R7，R6是氫或R7，和R7是氫或(C1-C6)烷基。以上所說的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈的或支鏈的。環(huán)烷基也可理解為是烷基取代的環(huán)。(C6-C12)芳基，例如是苯基，萘基或聯(lián)苯基，優(yōu)選苯基。(C1-C9)雜芳基應理解為是由苯基或萘基衍生的基團，其中的一個或多個CH基被N取代和/或其中至少兩個鄰近的CH基被S、NH或O取代(從而形成五元芳環(huán))。另外，雙環(huán)基的縮合位置的一個或兩個原子也可以是氮原子(如中氮茚基)。雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基。立體中心可以有(R)-和(S)-兩種構型。通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽可以是象在Remingtons′Phormaceutical science(17th edition，Page-1418(1985)中所述的相應化合物的有機鹽和無機鹽。考慮到物理和化學穩(wěn)定性和溶解性，對于酸性基團來說特別優(yōu)選鈉、鉀、鈣和銨鹽;對于堿性基團來說特別優(yōu)選其鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，或者羧酸鹽或磺酸鹽，例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和對甲苯磺酸。本專利技術還涉及新的通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備方法，該方法是以通式(Ⅲ)化合物烷基化通式(Ⅱ)化合物， 在通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4和n的定義同上，U是離去基團。然后，再任選地除去臨時引入的保護基，任選地轉化通式(Ⅰ)磺酰胺成為通式(Ⅰ)的脲烷，任意地轉化通式(Ⅰ)的磺酰胺為通式(Ⅰ)的磺酰脲和任選地轉化通式(Ⅰ)的化合物為其生理上可接受的鹽。適宜的離去基團U，優(yōu)選離核基團(參見Angew，Chem.I2〔1960〕71)，例如鹵素、O-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。通式(Ⅱ)前體的制備方法是已知的，尤其是已在US4，355，044和EP-A-324，377中敘述。另外一些方法，已經由G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969)，T.Srodsky(“The Chemis tryof the Azldo Group”，New，York，1971，P.331)，H.Wamhoff(“Comprehensire Heterocyclic Chemis try”)和P.Katritzky(Ed.，Pergamon Press，New York(1984)敘述。制備通式(Ⅱ)化合物的另一方法是，從1-氰基二羥乙酸-2-肟衍生物開始，利用文獻中已知的還原劑還原肟后，用適宜的保護基將巰基化合物加到氰基上，得到在消除水的條件下可環(huán)化為咪唑的前體化合物。在環(huán)化步驟，最好使用PCl5和二甲胺基吡啶(DMAP)的混合物，POCl3和SOCl2和它們與DMAP的混合物。在通式(Ⅱ)化合物的烷基化中，例如適當?shù)柠u化芐、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯或適當?shù)柠u代烷是適合的。這些化合物用已知方法制備，例如將相應甲基前體化合物鹵化。為此目的，優(yōu)選使用N-溴丁二酰亞胺，見例如J.Org.Chem.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta62，2661(1979)。聯(lián)苯衍生物的合成，例如可從芳基硼酸衍生物開始，用過渡金屬催化劑特別是鈀，使其與取代的芳基鹵化物偶聯(lián)。適宜的反應已由R.B.Miller etal.(Organo metallics，1984，3，1261)和A.Zuzuki et al.(Synthetic Commun.11(7)，513(1981)敘述。通式(Ⅰ)的磺酰脲烷衍生物可以從相應的通式(Ⅰ)的磺酰胺獲得。該磺酰胺與氯甲酸酯和堿例如碳酸鉀，在惰性溶劑中和最好在相應溶劑沸點或沸點以下的溫度反應。通式(Ⅰ)的磺酰脲衍生物可以從相應的通式(Ⅰ)的磺酰胺與異氰酸酯，或與適當胺的2，2，2-三氯乙酰胺衍生物反應而獲得，反應在惰性的高沸點溶劑例如DMSO中在高達溶劑沸點的溫度下進行;或者由通式(Ⅰ)的磺酰脲烷與相應的胺反應而獲得，反應在惰性的、高沸點溶劑例如甲苯中在高達溶劑沸點的溫度下進行。類似地，磺酰基磺酰胺可以從相應的磺酰胺與磺酰氯或氨磺酰氯制備。如果需要的話，磺酰胺可通過Meerwein重排反應從氨基化合物開始制備。為此目的，首先將胺的鹽酸鹽重氮化，然后，在冰醋酸中在銅催化劑存在下，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
通式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的鹽的制備方法，＊＊＊（Ⅰ）通式中各符號的含義如下：ａ）Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；ｂ）Ｒ↑［２］是１．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，２．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）環(huán)烷基，３．苯基；或４．芐基；ｃ）Ｒ↑［３］是１．氫，２．ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［５］，３．ＣＯ－Ｒ↑［６］，或４．Ｏ－Ｒ↑［７］；ｄ）Ｒ↑［４］是１．ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，２．ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［８］－ＣＯ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，３．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＣＯＯＲ↑［７］，４．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［９］，５．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＣＯＲ↑［７］，６．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］，或７．ＳＯ↓［２］Ｎ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；ｅ）Ｒ↑［５］是１．氫，或２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；ｆ）Ｒ↑［６］是１．氫，或２．ＯＲ↑［７］；ｇ）Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］可以相同或不同，它們是１．氫，２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，３．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）環(huán)烷基，４．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）環(huán)烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，５．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基，優(yōu)選苯基，６．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，７．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］－雜芳基，該雜芳基可部分或完全氫化，８．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）－雜芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，其中雜芳基部分可部分或完全氫化，９．上述５、６、７和８項中定義的基團，可以被１個或２個相同或不同的選自鹵素、羥基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，甲氧基，硝基或氰基的基團取代，１０．（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－鏈烯基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－鏈烯酰基，１１．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－環(huán)烯基，１２．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－環(huán)烯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，１３．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－鏈烯基，１４．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）－雜芳基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－鏈烯基，和１５．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－炔基；ｈ）Ｒ↑［８］是氫；ｉ）ｎ是０，１或２；該方法是通式（Ⅱ）的化合物用通式（Ⅲ）的化合物烷基化，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］…。...
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：H海徹，R海寧，A瓦格納，H格哈德，R貝科，B斯考爾肯，
申請(專利權)人：赫徹斯特股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：DE[德國]
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