噻吩并[3’,4’-4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑類衍生物的制備方法技術

本發明專利技術涉及式Ⅰ的新的噻吩并（３′，４′，－４′，５）咪唑并（２，１－ｂ）噻唑衍生物和當Ｒ－［２］為氫的藥用鹽，式中Ｒ－［１］為氫、鹵素或ＣＦ－［３］；Ｒ－［２］為氫或（１－４）碳烷基，制備這些化合物的方法和用于治療癌癥或由于免疫系統缺陷而造成的風濕性關節炎。（*該技術在2009年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及噻吩并(3′，4′-4，5)咪唑并(2，1-b)噻唑類衍生物、它們的制備方法及其作為免疫系統刺激藥物的應用。于《藥劑與作用》(AgentsandActions)Vol.17，1(1985)文中S.C.Gilman等敘述了作為抗炎和免疫調節物質的3-(對-氯苯基)噻唑并(3，2-a)-苯并咪唑-2-乙酸。現在發現，噻吩并(3′，4′-4，5)咪唑并(2，1-b)噻唑類衍生物具有比上述內容更好的藥理作用。因此，本專利技術涉及式Ⅰ的化合物及R2為氫時的藥用鹽。 式中，R1為氫，鹵素或三氟甲基，R2為氫或(1-4)碳烷基。“(1-4)碳烷基”在本說明書中是指含1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或叔丁基，“鹵素”是指氯、溴或氟。式Ⅰ的優選化合物是R1為氯，R2為氫或甲基時的化合物。特別優選的諸化合物為3-(4-氯苯基)-噻吩并(3′，4′-4，5)咪唑并(2，1-b)噻唑-2-乙酸甲酯3-(4-氯苯基)-噻吩并(3′，4′，-4，5)咪唑并(2，1-b)-噻唑-2-乙酸。制備本專利技術如式Ⅰ所示的噻吩并(3′，4′，-4，5)咪唑并(2，1-b)噻唑類衍生物及其鹽的方法是a)在脫水劑的存在下，式Ⅱ的化合物或其酸加成鹽發生環化 式中R1的定義同前，R2為(1-4)碳烷基;b)若需要時，得到的式Ⅰ的化合物(R2為(1-4)碳烷基基)在堿性條件下水解，生成式Ⅰ的化合物(R2為氫);以及c)如若需要，由b)法得到的R2為氫的式Ⅰ的游離酸用無機或有機堿轉變成藥用鹽。常規用的所有的脫水劑都可用作式Ⅱ化合物的環化反應的脫水劑，最好是用多磷酸或磷酰氯，它們可同時作為溶劑。環化溫度大約為60℃到110℃。用磷酰氯時，環化反應最好是在回流溫度下進行。反應時間取決于溫度和環化劑，大約在10分鐘到4小時之間。如若需要，式Ⅰ的酯與堿共加熱沸騰，可使其水解，最好是用等當量的堿金屬氫氧化物溶液，加入助溶劑如甲醇或乙醇，有利于生成式Ⅰ的化合物，式中R2為氫。收率幾近定量。用b)法反應得到的含游離羧基的式Ⅰ化合物，可用常規方法與無機或有機堿反應轉化成藥用鹽。生成鹽的方法，例如可將上述式Ⅰ化合物(R2＝H)溶解于適當的溶劑，例如水或低級脂肪醇，再加入等當量的適宜的堿，充分混合。完全生成鹽后，真空下蒸除溶劑，如若需要，分離出的鹽可重結晶。藥用鹽可以是金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。也可用其它藥用鹽，例如容易結晶的銨鹽。后者是由氨或有機胺制成的，例如一、二或三低碳-(烷基、環烷基或羥烷基)胺，低碳亞烷二胺，或(羥基代低碳烷基或芳基代低碳烷基)低碳烷基銨的堿，例如，甲胺，二乙胺，三乙胺，二環己胺，三乙醇胺，亞乙基二胺(ethylenediamine)，三(羥甲基)氨基甲烷，芐基-三甲基氫氧化銨等等。由文獻已知的式Ⅲ化合物(F.Outerquin和CPaulmier法國化學會志5-6，159～163(1983))和式Ⅴ化合物(W.G.Dauben，H.Tilles，有機化學雜志15，785-789(1950)起始，按本專業領域的人熟知的常規化學操作，通式Ⅱ的化合物可按如下的反應方程式合成 式Ⅰ的新化合物及其藥用鹽對體外模型的免疫系統有卓越的刺激作用，這種對免疫系統的刺激作用可以測定，例如，用輔藥誘發的大鼠多關節炎模型測定受試化合物的抗炎活性。用這個試驗系統測定本申請中的實例2化合物(化合物A)的抗炎作用，與3-(4-氯苯基)-噻唑并(3，2-a)苯并咪唑-2-乙酸(噻氯咪索)(tilomisole)(實例3)比較，表明本專利技術的化合物明顯比噻氯咪索好(tilomisole)。這些新化合物基于其藥理性質可單獨用作藥用，或與其它活性物質制成通常的格林制劑，用于治療由于免疫系統的缺陷，例如癌或風濕性關節炎造成的疾患。式Ⅰ化合物擬用于人，可按常規方法給藥，例如口服或非經胃腸給藥。最好是口服，每日劑量為0.1～100mg/kg體重，最好是0.2～20mg/kg體重。不過，醫生可根據患者的體征、年齡，式Ⅰ化合物的種類、疾病類型和劑型情況，處方劑量可酌情增減。本專利技術物質若用于預防，劑量與治療量大致范圍相同，用于預防最好也是口服。式Ⅰ化合物可以單用，也可與其它藥質合用，此時式Ⅰ化合物的含有量為0.1～99%。這些藥用活性物質通常與適宜的助劑和/或賦形劑或稀釋劑混合，例如，像藥用溶劑，明膠，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油，聚亞烷基二醇、礦脂等等。藥物劑型可以是固體形式，例如片劑，包衣片、栓劑，膠囊等等;或半固體形式，例如軟膏劑;或液體形式，例如溶液，懸浮液或乳化液。如若處理適當，藥物是無菌的，含有助劑例如有，防腐劑，穩定劑或乳化劑，以及為改善滲透壓加入的鹽類等等。藥物制劑尤其可由本專利技術的化合物與其它有治療價值的物質合併應用。本專利技術的化合物，可與這些化合物，例如上述的助劑和/或賦形劑和稀釋劑制成劑型，成為合并藥物制劑。實例13-(4-氯苯基)噻吩并(3′，4′-4，5)咪唑并(2，1-b)-噻唑-2-乙酸甲酯4-(4-氯苯基)-4-氧代-3-(1H-噻吩并(3，4-d)-咪唑-2-基)硫代丁酸甲酯氫溴酸鹽8.00g(17.3mmol)懸浮于75ml磷酰氯中，加熱沸騰10分鐘。蒸餾除去過量的磷酰氯，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。然后用總量為500ml的乙酸乙酯分三次萃取混合物。有機相合并，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑，殘留物用丙酮重結晶，產量2.00g(收率31.8%);mp188-190℃(丙酮)1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.68(S，4H，pH-H);7.22;7.19;6.54;6.51(AB，2H，Th-H);3.81(S，2H，-CH2-COO-)，3.67(S，3H，-COOCH3)原料的制備如下3-溴-4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯50.0g(0.221mol)(C.F.H.Allen，J.B.Normington和C.V.Wilson，加拿大研究雜志11，382(1934))溶于250ml冰乙酸，并滴入三滴溴化氫于冰乙酸的溶液。攪拌下滴入溴素35.3g(0.221mol)，速度是不要使反應混合物中有可見的溴素顏色，加畢，再攪拌混合物15分鐘，將大部分乙酸蒸掉后，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用總量為600ml二氯甲烷分三次萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸干(6.(67.2g黃色油狀物)。后者在甲醇中磨碎，并從甲醇中重結晶，產量65.2g(收率97%)，無色結晶，mp48～49℃(甲醇)。4-(4-氯苯基)-4-氧代-3-(1H-噻吩并(3，4-d)咪噻-2-基)硫代丁酸甲酯氫溴酸鹽1，3-二氫噻吩并(3，4-d)咪唑-2-硫酮4.00g(25.6mmol)和3-溴-4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸甲酯7.11g(23.3mmol)溶于無水甲醇100ml，加熱回流1.5小時。然后加1g活性碳到溶液中，過濾，蒸干。得到的殘留物用乙醚處理。產量9.10g(收率84.6%)，為淡褐色結晶，mp180～185℃(分解)(丙酮)。實例23-(4-氯苯基)噻吩(3′，4′-4，5)咪唑并(2，1-b本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ化合物和式Ⅰ中Ｒ↓〔２〕為氫的藥用鹽＊＊＊Ⅰ，式中Ｒ↓〔１〕為氫、鹵素或ＣＦ↓〔３〕；Ｒ↓〔２〕為氫或（１－４）碳烷基。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：迪特賓得，弗朗茲羅文斯基，胡伯特彼得福伯，
申請(專利權)人：化學藥物研究協會，
類型：發明
國別省市：AT[奧地利]