本發明專利技術是關于構象固定的含硫三環內酰胺、制備它們的有用中間體和制備方法，以及它們在抑制血管緊張素轉化酶、治療再灌注損傷以及治療心力衰竭方面的藥理作用。Ａ６１Ｋ３１／４４５，Ａ６１Ｋ３１／５０５（*該技術在2008年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
人們需要能夠抑制血管緊張肽轉化酶(以下稱為ACE)的化合物。抑制ACE就阻滯了十肽血管緊張肽Ⅰ轉化為血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ是強的增壓物質，因此，由于其生物合成受到抑制，可以引起血壓降低，這特別是在動物和人中其高血壓與血管緊張Ⅱ有關者。此外，ACE抑制也可通過增強舒緩激肽而降低血壓。雖然這些和其他可能的機制的相對重要性仍有待確立，但是在各種動物模型中已經表明ACE抑制劑是有效的抗高血壓劑，并且臨床上可用于治療患有腎血管高血壓、惡性高血壓和本質性高血壓的病人，例如，參見D.W.Cushman等，Biochemistry，16，5484(1977)。此外，人們還需要用于治療再灌注(reperfusion)損傷的抗局部缺血劑。再灌注損傷是當分子氧重新導入局部缺血組織時所發生的損傷。聚部缺血組織是由于血管功能性收縮或實際梗阻而造成缺血的組織。局部缺血(即在組織中缺乏含氧的血液)可用任一方法在任一組織中引起，這包括由于心臟或部分心臟冠狀動脈血栓形成或任一其他的血液供應阻滯而造成的心臟缺血或部分心臟缺血，由于對病人進行心臟外科手術或冠狀分流手術所致的外科性局部缺血，在器管移植中所應用的器管或器管系統(例如心臟、心臟-肺、肝臟或腎臟)出現的局部缺血，循環休克時出現的聚部缺血，由于阻塞供應腦血液的動脈(即中風)所致的聚部缺血。同樣，人們也需要對心力衰竭患者的心臟組織具有增強功能的化合物。心力衰竭(heartfailure或Cardiotonia)是臨床上的疾病，它們是由于心室的心肌不能維持一定量的血液流到身體所有組織而產生的結果，它們包括后向性心力衰竭、充血性心力衰竭、前向性心力衰竭以及左心室衰竭和右心室衰竭。強心劑是一種能夠增強心臟功能的藥劑。能夠有效地治療心力衰竭的化合物，是依靠其增加心肌收縮力從而增強心肌和依靠其血管舒張作用以減少工作負荷而起作用。本專利技術是關于下式含有巰基的具有一定固定構象的稠合三環內酰胺及其藥學上適用的鹽， 式中R代表氫、C1-6低級烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低級烷基;R′代表氫或-COR，其中R的定義同上。本專利技術還涉及用于制備式Ⅰ化合物的中間體及其制備方法，它們的藥理學作用以及在治療高血壓(即抑制血管緊張肽轉化酶)、局部缺血(即治療局部缺血組織再灌注時發生的損傷)以及心力衰竭(即增強心肌收縮力和治療心力衰竭)方面的應用。這里所用的術語“C1～C6低級烷基”和芳基-(C1～C6)低級烷基中的“C1～C6低級烷基”部分，是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。以及乙烯基、炔丙基、丁烯基等。術語“C6～C12芳基”是指含有6-12個碳原子的芳基，包括例如苯基、萘基、茚基、聯苯基和苯并環烷基(例如2，3-二氫化茚基和1，2，3，4-四氫萘基)。本專利技術化合物的具體實例包括-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(乙酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7--6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸甲酯-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7-(巰基甲基)-6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸二苯甲酯-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7--6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸甲酯-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-7--6-氧代-吡啶并苯并氮雜 -4-羧酸二苯甲酯。對于某一類型的治療上有效的化合物而言，其中往往有某一些或某個化合物比其它化合物更為有效，因而成為優選的化合物。在本申請中，優選R和R′均代表氫的式Ⅰ化合物。具有下列結構的非對映構型的化合物也是較好的， 式中R和R′與式Ⅰ中的定義相同，其中立體化學為4(S)，7(S)和12b(R)，優先選用的R和R′的定義同上。式Ⅰ化合物的所有對映異構體和非對映異構體及其混合物均包括在本專利技術范圍內。應用本領域已知的標準方法可以完成上述異構體混合物的分離。通過反應路線Ⅰ所示的反應，可以容易地制得本專利技術的三環內酰胺反應路線Ⅰ 其中R和R′的定義同上，但它們必須不代表氫，R″代表異戊基或正丙基。反應路線Ⅰ基本敘述了制備式Ⅰ三還內酰胺的方法，該方法是在合適的有機溶劑，例如甲醇(CH3OH)中，于氮氣流和回流條件下，使起始原料鄰苯二酰胺Ⅱ(其中phth是保護氮的苯鄰二甲酰亞胺)與過量水合肼(NH2NH2)反應，轉變為胺(式Ⅲ)。然后使生成的胺(式Ⅲ)與等當量的亞硝酸烷基酯(R″ON＝O)，例如亞硝酸異戊酯或亞硝酸丙基酯反應，反應在乙酸和惰性溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)存在下，于氮氣流和回流條件下進行，得到中間體重氮酰胺(式Ⅳ)。重氮化合物Ⅳ首先與二個當量的強酸(例如甲磺酸或三氟甲磺酸)和過量膦(例如三苯膦或三丁基膦)的混合物于氮氣流中，在約-70℃～50℃，最好在約-40℃～-20℃進行反應，然后使生成的混合物隨之與二個當量的強堿(例如碳酸鉀)和過量甲醛(CH2O)反應，得到烯化的內酰胺V。用堿通過邁克爾反應，使烯屬內酰胺(V)與合適的硫酯(R′SH)偶合，得到硫酯Ⅶa，然后用氫氧化鋰(LiOH)進行皂化，得到式Ⅰ化合物(產物中含有的R是否為氫取決于反應的持續時間)。或者，當R不是氫時，用氫氧化鋰(LiOH)使化合物V水解，得到烯屬酸Ⅵ。然后應用堿進行邁克爾反應，化合物Ⅵ可以與合適的硫酯(R′SH)偶合，得到硫酯Ⅶb，在合適的脫氧溶劑(例如甲醇)中，用甲醇鈉(+Na-OCH3)使化合物Ⅶb進行裂解，得到式Ⅰ含硫的三環內酰胺。在合成式Ⅰ化合物中，式Ⅳ和Ⅴ化合物是有用的中間體。起始原料(式Ⅱ)的制備以下列合成路線Ⅱ表示。在甲酯(式Ⅱ)的制備中，一般最好是用N-保護的苯基丙氨酸開始一系列的反應將其轉變成酰氯(Ⅷ，其中phth是保護氮的鄰苯二酰胺基團)，然后按熟知的肖特-包曼(Schott-Baumann)反應，使酰齲ㄊ艦┯氚被蟻┞ (Ⅸa)偶合，或與-OH受保護的乙烯基氨基酸(Ⅸb)反應。在該步反應中，反應物在碳酸鈉/丙酮和水存在下，最好在室溫下進行偶合，然后進行酸化，得到中間體(Ⅹa和Ⅹb)。這些中間體Ⅹa或Ⅹb在含有醇的二氯甲烷中，于-78℃與臭氧(O3)反應，再用甲硫醚(Me2S)和吡啶處理，分離出的產物與三氟乙酸/二氯甲烷(H+)一起回流，得到另外的中間體(Ⅺa和Ⅺb)。再按照熟知的弗瑞德-克來福環合反應，將中間體Ⅺa和Ⅺb與三氟甲磺酸(CF3SO3H)處理，得式(Ⅱ)化合物。反應路線Ⅱ 其中R的定義同上。下面具體實例用以闡明本專利技術化合物的合成方法，但是決不能把它們看作是對本專利技術范圍的限制。實例1N-(2-氯-2-環己烯-1-基)-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-(S)-苯基甲基-2-乙酰胺(Ⅹa)步驟A.2-(2-氯-2-環己烯-1-基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將11.0g(72.8mmol)1，6-二氯環己烯、20.0g(108mmol)苯鄰二甲酰亞胺鉀和1.本文檔來自技高網...
【技術保護點】
下式化合物及其藥學上適用的鹽，＊＊＊式中Ｒ代表氫、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低級烷基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低級烷基；Ｒ′代表氫或－ＣＯＲ，其中Ｒ的定義同上。
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：加利A夫林，都格拉斯W貝特，
申請(專利權)人：默里爾多藥物公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]
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