托瑞米芬的結晶方法技術

本發明專利技術涉及從托瑞米芬和其相應Ｅ異構體的混合物中分離托瑞米芬的方法。該方法包括：使異構體混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸，使托瑞米芬在所述的第一種溶劑中結晶，使上述步驟的結晶產物從包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中結晶，和任選地，將上述步驟結晶得到的托瑞米芬轉化為其可藥用鹽。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及制備托瑞米芬或其可藥用鹽的方法，所述的托瑞米芬即4-氯-1，2-二苯基-1-苯基]-1-丁烯的Z異構體。具體而言，本專利技術涉及從托瑞米芬的幾何異構體混合物中分離出高純度托瑞米芬的方法。
技術介紹
托瑞米芬，即4-氯-1，2-二苯基-1-苯基]-1-丁烯的Z異構體，是下式的三苯基乙烯衍生物 托瑞米芬具有抗雌激素活性，可用于治療激素依賴性乳腺癌。只有Z異構體具有有效的抗雌激素活性，E異構體具有雌激素活性。因此，托瑞米芬的異構體純度是至關重要的，因為E異構體的存在可能會抵消托瑞米芬的抗雌激素活性。US 4,696,949已經公開了一種制備托瑞米芬、其類似物和鹽的方法。如其中所述，通過使相應的三苯基二醇化合物與亞硫酰氯反應可以方便地經過一步反應制備托瑞米芬，得到E和Z異構體的混合物。US 4,696,949描述了托瑞米芬類似物或其鹽的E或Z異構體的分離，方法是用溶劑如己烷-乙醇(95∶5)、甲苯-石油醚(1∶1)和甲苯進行結晶。然而，已經發現這些方法在終產物的收率、純度或顏色方面還存在不足。因此，仍然需要改進的方法以分離出基本純的Z異構體托瑞米芬。專利技術概述已經發現如果采用兩步結晶法將托瑞米芬堿和其相應的E異構體分離開，第一種溶劑包含甲醇，第二種溶劑包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯，則可以制備收率、純度和顏色組合被改進的托瑞米芬或其可藥用鹽。如果需要，可以通過常規方法將由此獲得的托瑞米芬堿轉化為其可藥用鹽。我們發現在成鹽后分離Z和E異構體較為不利。本專利技術的方法簡單，適用于大規模生產，并且得到高質量的托瑞米芬或其可藥用鹽。專利技術詳述本專利技術提供了一種從包含托瑞米芬和其相應E異構體的任何混合物中分離托瑞米芬的方法。這類Z和E異構體的混合物可以例如使用US4,696,949中所述的多種方法獲得。異構體混合物優選不含大量的其它物質。異構體混合物適宜地是蒸餾、過濾或離心操作的殘余物。該方法包括如下步驟(a)使托瑞米芬堿和其相應E異構體的混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸；(b)使托瑞米芬在所述的第一種溶劑中結晶；(c)使上述步驟的結晶產物從包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中結晶；和(d)任選地，將上述步驟結晶得到的托瑞米芬轉化為其可藥用鹽。根據本專利技術，首先使包含托瑞米芬堿和其相應E異構體的混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸。所述混合物可包含等摩爾量的Z和E異構體或者可富含一種或另一種異構體。優選的是第一種溶劑中至少80重量％、優選至少90重量％、更優選至少95重量％、尤其是至少99重量％是甲醇。第一種溶劑的用量為溶解混合物中Z和E異構體的足夠量。在該方法中，適宜地，通過在合適的反應容器中加熱將混合物中的Z和E異構體溶解在足量的第一種溶劑中。有利地，將第一種溶劑加熱至其沸點。優選將該溶液回流，直至混合物中的Z和E異構體完全溶解。可以向混合物中加入固體純化助劑，如硅藻土或活性炭。在這種情況下，在結晶步驟之前從熱溶液中除去固體物質，例如通過加壓過濾除去。如果需要，可以在結晶之前蒸除部分溶劑。從第一種溶劑中結晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進行，所述溫度低于以上所用的溶解溫度。從第一種溶劑中結晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進行，所述溫度是30℃以下，優選20℃以下，更優選10℃以下，且尤其是0℃以下。特別優選的是通過將溶液冷卻至約-15℃至約0℃、例如約-10℃至約-3℃的溫度來進行從第一種溶劑中結晶。冷卻優選進行1至24小時，通常2至10小時，例如3至5小時。優選將溶液在結晶溫度下進行攪拌，優選攪拌1至5小時，通常攪拌1.5至2.5小時。可以通過常規方法如離心或過濾從溶液中回收富含Z異構體托瑞米芬的結晶產物。如果需要，可以將洗滌后的結晶產物進行干燥。然而，優選將回收的結晶產物直接用于下述的下一個操作步驟。隨后將回收的富含Z異構體托瑞米芬的結晶產物在合適的反應容器中溶解在包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中。如果第二種溶劑包含丙酮，優選的是至少80重量％、優選至少90重量％、更優選至少95重量％、尤其是至少99重量％是丙酮。如果第二種溶劑包含甲基乙基酮，優選的是第二種溶劑中至少80重量％、優選至少90重量％、更優選至少95重量％、尤其是至少99重量％是甲基乙基酮。如果第二種溶劑包含乙酸乙酯，優選的是第二種溶劑中至少80重量％、優選至少90重量％、更優選至少95重量％、尤其是至少99重量％是乙酸乙酯。丙酮是優選的第二種溶劑。適宜地，通過加熱將富含Z異構體的結晶產物溶解在第二種溶劑中。有利地，將第二種溶劑加熱至其沸點。第二種溶劑的用量是溶解混合物中Z和E異構體的足夠量。優選將第二種溶劑回流，直至混合物中的Z和E異構體完全溶解。如果需要，可以在結晶之前蒸除一部分第二種溶劑。從第二種溶劑中結晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進行，所述溫度低于以上所用的溶解溫度。從第二種溶劑中結晶適宜地通過將溶液冷卻至一定溫度來進行，所述溫度是30℃以下，優選20℃以下，更優選10℃以下，且尤其是0℃以下。特別優選的是通過將溶液冷卻至約-20℃至約0℃、更優選約-15℃至約-5℃、例如約-13℃至約-7℃的溫度來進行結晶。第二種溶劑的冷卻優選進行1至24小時，通常5至15小時，例如8至12小時。優選將溶液在結晶溫度下進行攪拌，優選攪拌1至5小時，通常攪拌1.5至2.5小時。可以通過常規方法如離心或過濾從溶液中回收結晶性托瑞米芬堿(Z異構體)。將結晶產物洗滌并干燥。適宜地，將結晶產物首先在室溫下干燥約0.5小時，然后在45-55℃下干燥約2小時。干燥后，將高純度的結晶性托瑞米芬堿冷卻至室溫。可以使用US 4,696,949中所述的方法通過使以上獲得的托瑞米芬堿與所選擇的鹽在合適的溶劑中反應來制備高純度的托瑞米芬的可藥用鹽。將混合物加熱，直至所有固體均溶解，然后冷卻，回收結晶性鹽并干燥。合適的鹽的實例有與無機酸如鹽酸、氫溴酸或硝酸的鹽；和與有機酸如甲磺酸、檸檬酸或酒石酸的鹽。托瑞米芬檸檬酸鹽是優選的鹽。一般而言，本專利技術的方法可用于制備包含以重量計小于1％、優選小于0.5％、更優選小于0.2％、尤其是小于0.15％E異構體的托瑞米芬或其可藥用鹽。實施例實施例1將65g 1--1，2-二苯基丁烷-1，4-二醇加入到515ml甲苯中。在常壓下從混合物中蒸除40ml甲苯。然后將混合物冷卻至-7±3℃。在5±1小時中加入35ml亞硫酰氯，同時將混合物保持在-7±3℃。將混合物在-2±3℃下攪拌1小時，然后在3小時中加熱至80℃。然后在此溫度下繼續攪拌4小時。將混合物冷卻至50±5℃，加入125ml水和75ml 50％的NaOH。分離各層，棄去水層。用80ml水洗滌甲苯層。將甲苯層冷卻并在真空下蒸除。向殘余物中加入甲醇(65ml)并在真空下蒸除。該蒸餾殘余物包含托瑞米芬堿和其相應E異構體的混合物。向殘余物中加入195ml甲醇、1g硅藻土和1g活性炭，從混合物中蒸除15ml甲醇。將熱混合物用加壓過濾器過濾，用10ml沸騰的甲醇洗滌硅藻土/炭濾餅。將洗滌甲醇和濾液合并，加熱至沸騰。在4小時中將溶液冷卻至-7±3℃并攪拌3-5小時。過濾沉淀，用50ml甲醇洗滌。通過加熱至沸騰將包含部分純化的托瑞米芬堿的沉淀溶解于95ml丙酮中。在10本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備托瑞米芬或其可藥用鹽的方法，該方法包括如下步驟：（ａ）使托瑞米芬堿和其相應Ｅ異構體的混合物與包含甲醇的第一種溶劑接觸；（ｂ）使托瑞米芬在所述的第一種溶劑中結晶；（ｃ）使上述步驟的結晶產物從包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二種溶劑中結晶；和（ｄ）任選地，將上述步驟結晶得到的托瑞米芬轉化為其可藥用鹽。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R托伊沃拉，T胡赫坦，
申請(專利權)人：奧賴恩公司，
類型：發明
國別省市：FI[芬蘭]