細胞因子抑制劑制造技術

本發明專利技術提供了用作細胞因子抑制劑的低分子量化合物及其組合物。特別地，本發明專利技術的化合物可用作抗炎劑。本發明專利技術還提供了制備此類藥劑的方法和它們在預防或治療由細胞因子介導的狀況諸如關節炎中的用途。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及可用作細胞因子抑制劑的低分子量的化合物及其組合物，和它們的制 備。本專利技術還涉及預防和治療細胞因子介導的疾病的方法。
技術介紹
腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白細胞介素1(IL_1)是促炎細胞因子，其介導與 傳染物(infectious agent)和其他細胞應激(cellular stress)有關的炎癥應答。細 胞因子諸如IL-I和TNF-α的過量產生被認為是許多炎癥性疾病進展(progression)的 基礎，所述炎癥性疾病包括類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis (RA))、克羅恩氏病、 炎癥性腸病、多發性硬化癥、內毒素性休克(endotoxin shock)、骨質疏松癥、阿耳茨海 默氏病、充血性心力衰竭、和牛皮癬等其他疾病(Dinarello，C. A. et al.，Rev. Infect. Diseases 1984,6 :51 ；Salituro et al. , Curr. Med. Chem. 1999,6 :807-823 ；Henry et al., Drugs Fut. 1"9，24 :1；345-1；354)。對在這些狀況中有潛力的藥物干涉(intervention) 的一種可接受的治療方法是減少促炎細胞因子，諸如TNF-α (也稱為TNFa)和白細胞介 素-1β (IL-Ib)。最近的臨床試驗數據支持使用細胞因子的蛋白質拮抗劑，例如可溶性TM^a受 體融合蛋白(依那西普(etanercept)) (Moreland et al.，Ann. Intern. Med. 1999,130 478-486)或單克隆1順3抗體(Enbrel)，用于治療類風濕性關節炎、克羅恩氏病、少年慢性 關節炎和牛皮癬性關節炎(Rankin et al.，Br. J. Rheumatol. 1995,34 :334-342 ；Galadari et al. Int J Dermatol. 2003,42 :231-7 ；Reimold，Am J Med Sci. 2003325(2) :75-92)。因 此，抑制或拮抗細胞因子諸如TNFa和或IL-Ib的效應的小分子有望有利于治療類風濕性關 節炎、克羅恩氏病、少年慢性關節炎和牛皮癬性關節炎。Il-I在患有骨關節炎的患者的滑液和軟骨基質關節中被檢測到。在各種實驗 關節炎模型中，IL-I拮抗劑已經顯示出能減少軟骨基質成分的降解(Chevalier，Biomed Pharmacother. 1997,51:58)。Il-I受體拮抗劑已經在人類中被評估(Bresnihan et al.，Arthritis Rheum. 1998,41 :2196-2204)。已經顯示出對治療類風濕性關節炎具有功效(Antril， Amgen)。IL-I受體拮抗劑也展示出能減少患有敗血癥性休克綜合癥的患者組中的死亡率 (Dinarello, Nutrition 1995，11 :492)。細胞因子諸如IL-I和TNFa是一氧化氮(NO)產生的強效刺激物。NO是心臟血 管自身穩定(cardiovascular homeostasis)、神經傳遞、免疫功能的介質，也是骨再建 (bone remodeling)的介質，對造骨細胞和破骨細胞有效應(van’t Hof，Immunology 2001， 103 (3) :255-61 Evans, et al.，J. Bone Miner. Res. 1996，11 :300)。IL-I也與β-細胞破壞(beta-cell destruction)有關，β -細胞破壞是胰島素 依賴型糖尿病的標記之一。盡管其他因子也可能介導β-細胞損傷，Il-I通過它作用于環 氧酶II(C0X-2)和可誘導的NO合成酶而與該過程相聯系(McDaniel et al. ,Proc SocExp Biol Med. 1996，211 24)。IL-I也已經顯示出能誘發鼠的葡萄膜炎，鼠葡萄膜炎可以用IL-I阻滯劑來抑制。 (Xuan et al.，J. Ocular Pharmacol, and Ther. 1998，14 :31)。包括 IL-1、TNFa 和 GM-CSF 在內的細胞因子已經顯示出刺激急性骨髓性白血病細胞的增生(Bruserud，Leukemia Res. 1996,20 :65)。IL-I顯示出對于刺激性和過敏接觸性皮炎的發展是必需的。通過在 過敏原的表皮施用之前，給予抗-IL-I單克隆抗體，表皮致敏作用可以被預防(Muller，et al.，Am J Contact Dernat. 1996，7 177)。從剔除IL-1的小鼠獲得的數據顯示了該細胞 因子是發熱的至關重要的參與者(Kluger et al.，Clin ExpPharnacol Physiol. 1998,25 141)。包括TNFa、IL_1、IL-6和IL-8在內的各種細胞因子引發急性-階段的反應，該急 性-階段的反應的特征是發熱、不適、肌痛、頭疼、細胞新陳代謝亢進和多發性內分泌和酶 應答(Beisel,Am J Clin Nutr. 1995,62 :813)。這些炎癥性細胞因子在損傷或病原性生物 體入侵之后迅速產生。鼻病毒引發各種催炎性細胞因子的產生，主要是IL-8，其導致癥狀性疾病諸如急 性鼻炎(Winther et al.，Am J Rhinol. 1998，12 :17)。細胞因子抑制劑也有望抑制誘導型C0X-2，該誘導型C0X-2是參與炎癥的酶 (M. K. 0，Banion et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89:4888)。細胞因子抑制劑諸如 IL-I受體拮抗劑(IL-Ira)有望對使用C0X-2抑制劑(諸如NSAIDs)的的障礙顯示出功效。 這些障礙包括但不限于炎癥性疾病、慢性疼痛和心血管疾病。已經知道，若干細胞因子在炎癥性腸病(IBD)狀況中被提高。IL-I和IL-Ira之 間的不平衡已經被描述于患有IBD的患者中。IL-Ira不充分的產生可能至少部分地是IBD 發病機理的原因所在(Cominelli, et al. Aliment Pharmacol. Ther. 1996，10 :49)。在阿耳茨海默氏病患者中已經被觀察到在整個海馬區域(hippocampalregion) 中存在淀粉樣蛋白質沉積、神經纖維纏結和類膽堿性功能紊亂。細胞因子諸如IL-I和 /或TNFa的持續水平可能至少部分地造成在阿耳茨海默氏病患者腦中的損傷(Grammas， Neurobiol. Aging 2001,22(6) :837-42 ；Rempel, J.Neurochem. 2001,78(3) :640-645)。細胞因子諸如TNiia和Il-I也與人類免疫缺陷型病毒(HIV)感染和急性炎 癥性事件的發病機理有關(Kreuzer，Clin. Exp. Immunol. 1997,109(1) :54-58 ；Baqui, Immunopharmacol Immunotoxicol 2000,22(3) :401-421)。在伴隨有血液學異常現象的 HIV-感染本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有式ⅠＡ的化合物：＊＊＊ⅠＡ其立體異構體、其互變異構體和其藥學上可接受的鹽，其中：Ｘ是Ｃ（Ｏ）或Ｃ（Ｓ）；Ｇ是苯基、萘基、環丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、唑基、異唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；其中，Ｇ被Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］中的一個或多個取代；Ａｒ是－（Ｙ）－萘基，其中，Ａｒ任選地用一個或多個Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］取代；Ｙ是－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ）－、－Ｃ（ＮＮＲＲ）－、－Ｃ（ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ）－或－Ｃ（ＮＯＲ）－；Ｌ是共價鍵，或飽和或不飽和的支鏈或無支鏈的Ｃ↓［１－１０］碳鏈，其中，一個或多個亞甲基基團任選獨立地被選自Ｏ、ＮＲ和Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］的雜原子取代；和其中Ｌ任選地被０－２個氧代和一個或多個Ｃ↓［１－４］支鏈或無支鏈的烷基所取代，所述Ｃ↓［１－４］支鏈或無支鏈的烷基任選地被一個或多個Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ取代；每個ｍ獨立地是０、１或２；Ｑ是－ＮＲ’Ｒ’、環烷基、芳基、雜環基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、或苯基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］，其中環烷基、芳基、雜環基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］或苯基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］每一個任選地用一個或多個Ｒ↑［２７］取代；每一個Ｒ獨立是氫或取代的或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基；每一個Ｒ’獨立地是氫、取代的或未取代的Ｃ↓［１－８］烷基、取代的或未取代的（Ｃ↓［０－４］烷基）－（Ｃ↓［６－１０］芳基）或取代的或未取代的（Ｃ↓［０－４］烷基）－（５－１０元雜環基）；每一個Ｒ↑［１］獨立地是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、氰基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ’、－ＳｉＲ↓［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ、取代的或未取代的直鏈或支鏈Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］鏈烯基或Ｃ↓［２－１０］炔基、取代的或未取代的Ｃ↓［３－１０］環烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［５－８］環烯基、取代的或未取代的Ｃ↓［７－２０］芳烷基、取代的或未取代的飽和或不飽和的３－１１元雜環或雜環烷基，其含有１、２、３或４個獨立地選自Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］的雜原子；每個Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］獨立地是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、氰基、取代的或未取代的直鏈或支鏈Ｃ↓［１－６］烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［６－１０］芳基、取代的或未取代的５－１０元雜芳基、－ＯＲ’、－ＯＲ↑［６］、－...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：E博曼，SC塞德，R達爾，NGJ德拉埃特，J厄恩斯特，AG蒙塔爾班，JD卡爾，C拉森，S米勒，H中西，E羅伯茨，E薩亞，R沙利文，Z王，
申請(專利權)人：iTherX藥品公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]