用于制備鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白２抑制劑的方法和化合物技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了可用于合成鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白２的抑制劑的方法和可用于所述方法中的化合物。具體抑制劑是式（Ｉ）的化合物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本申請(qǐng)要求2008年7月26日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/952,122的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)被全文并入本文作為參考。1.專利
本專利技術(shù)涉及制備鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的方法。 2.
技術(shù)介紹
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)是從腎的濾液重吸收葡萄糖并防止葡萄糖在尿中損失的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因?yàn)镾GLT2的競爭性抑制劑導(dǎo)致葡萄糖的腎排泄，所以它們可用于使與疾病例如糖尿病有關(guān)的高血糖水平正常化。Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents 15(11)1531-1540(2005)。 在可用于治療糖尿病的新藥的尋找過程中，已經(jīng)公開了許多SGLT2抑制劑。參見，例如Handlon，出處同前；美國專利6,515,117；美國專利申請(qǐng)公開US 2006/0035841、US 2004/0138439。至少一種抑制劑作為2型糖尿病的療法處于臨床開發(fā)階段。參見，例如Komoroski，B.等人，“Dapagliflozin(BMS-512148)，a Selective Inhibitor of theSodium-Glucose Uptake Transporter 2(SGLT2)，Reduces Fasting SerumGlucose and Glucose Excursion in Type 2Diabetes Mellitus Patients Over14Days”American Diabetes Assn.67th Scientific Sessions，Abstract0188-OR(2007)。 3.專利
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)包括制備某些SGLT2抑制劑的方法，以及可用于所述方法中的化合物。 本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案包括制備式I的化合物及其鹽的方法 所述化合物的取代情況如本文中定義的，所述方法包含使式II的化合物 在適合的條件下與堿接觸。 本專利技術(shù)還包括可用于制備包括式I的化合物在內(nèi)的SGLT2抑制劑的各種中間體。 4.附圖說明 本專利技術(shù)的某些方面可以參考附圖來理解。 圖1是(2S，3S，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯的結(jié)晶固體形式的X射線衍射圖。所述譜圖是使用Rigaku MiniFlex衍射儀(Cu(1.54060 )輻射)得到的。 圖2是(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)((3aS，5R，6S，6aS)-6-羥基-2，2-二甲基四氫呋喃并二氧雜戊環(huán)-5-基)甲酮的結(jié)晶固體形式的X射線衍射圖。所述譜圖是使用Rigaku MiniFlex衍射儀(Cu(1.54060 )輻射)得到的。 圖3是((3aS，5R，6S，6aS)-6-羥基-2，2-二甲基四氫呋喃并二氧雜戊環(huán)-5-基)(嗎啉基)甲酮的結(jié)晶固體形式的X射線衍射圖。所述譜圖是使用Rigaku MiniFlex衍射儀(Cu(1.54060 )輻射)得到的。 圖4是1-氯-2-(4-乙氧基芐基)-4-碘苯的結(jié)晶固體形式的X射線衍射圖。所述譜圖是使用Rigaku MiniFlex衍射儀(Cu(1.54060 )輻射)得到的。 5.詳細(xì)說明 最近公開了抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)的新化合物。參見2006年9月29日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/848,156和2007年3月8日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/905,714。本專利技術(shù)部分地基于發(fā)現(xiàn)了制備那些化合物的新方法。本專利技術(shù)的具體方法允許大規(guī)模生產(chǎn)所述化合物。 5.1定義 除非另有說明，術(shù)語“烯基”是指具有2-20(例如2-10或2-6)個(gè)碳原子并且包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀的烴。代表性的烯基基團(tuán)包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。 除非另有說明，術(shù)語“烴氧基”是指-O-烴基基團(tuán)。烴氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、和-O(CH2)5CH3。 除非另有說明，術(shù)語“烴基”是指具有1-20(例如，1-10或1-4)個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和/或環(huán)狀(“環(huán)烴基”)的烴。具有1-4個(gè)的烴基基團(tuán)稱為“低級(jí)烴基”。烴基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烴基和十二烴基。環(huán)烴基基團(tuán)可以是單環(huán)的或多環(huán)的，其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和金剛烴基。烴基部分的另外的實(shí)例具有直鏈、支鏈和/或環(huán)狀的部分(例如，1-乙基-4-甲基-環(huán)己基)。術(shù)語“烴基”包括飽和烴以及烯基和炔基部分。 除非另有說明，術(shù)語“烴基芳基”或“烴基-芳基”是指結(jié)合于芳基部分的烴基部分。 除非另有說明，術(shù)語“烴基雜芳基”或“烴基-雜芳基”是指結(jié)合于雜芳基部分的烴基部分。 除非另有說明，術(shù)語“烴基雜環(huán)”或“烴基-雜環(huán)”是指結(jié)合于雜環(huán)部分的烴基部分。 除非另有說明，術(shù)語“炔基”是指具有2-20個(gè)(例如2-20個(gè)或2-6個(gè))碳原子并且包括至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。 除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指由碳和氫原子組成的芳香環(huán)或芳香族的或部分芳香族的環(huán)系統(tǒng)。芳基部分可以包括結(jié)合或稠合在一起的多個(gè)環(huán)。芳基部分的實(shí)例包括但不限于蒽基、薁基、聯(lián)苯基、芴基、茚滿、茚基、萘基、菲基、苯基、1，2，3，4-四氫化萘、和甲苯基。 除非另有說明，術(shù)語“芳基烴基”或“芳基-烴基”是指結(jié)合于烴基部分的芳基部分。 除非另有說明，術(shù)語“鹵素”和“鹵代”包括氟、氯、溴、和碘。 除非另有說明，術(shù)語“雜烴基”是指如下的烴基部分(例如，直鏈、支鏈或環(huán)狀的)，其中所述烴基部分的至少一個(gè)碳原子已被替換為雜原子(例如，N、O或S)。 除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”是指如下的芳基部分，其中所述芳基部分的至少一個(gè)碳原子已被替換為雜原子(例如，N、O或S)。實(shí)例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2，3-二氮雜萘基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、和三嗪基。 除非另有說明，術(shù)語“雜芳基烴基”或“雜芳基-烴基”是指結(jié)合于烴基部分的雜芳基部分。 除非另本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式Ⅰ的化合物與可藥用氨基酸的共晶體：　　＊＊＊　Ⅰ。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：尼科爾凱瑟琳古德溫，布賴斯奧爾登哈里森，飯村真也，羅斯瑪博恩，宋秋玲，吳文學(xué)，閆杰，張海明，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：萊西肯醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]