用于空隙填充和/或輸送系統(tǒng)的自發(fā)泡膠合劑技術(shù)方案

本文描述了自發(fā)泡的骨膠合劑。在一種變體中，所述骨膠合劑包括自凝磷酸鈣膠合劑制劑，當(dāng)凝固時(shí)，所述制劑形成具有足夠表面積的各種大小和密度的宏觀孔，以為骨周轉(zhuǎn)提供大量的區(qū)域。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】用于空隙填充和/或輸送系統(tǒng)的自發(fā)泡膠合劑 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2006年6月8日提交的，題為"用于空隙填充和/或輸送系 統(tǒng)的自發(fā)泡膠合劑"的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/449,047的優(yōu)先權(quán)，該文件在此被 完整引入作為參考。 專利技術(shù)背景骨骼和其它結(jié)締組織通常從廣泛的基質(zhì)結(jié)構(gòu)中衍生出其結(jié)構(gòu)。由膠原構(gòu) 成的纖維束組成廣泛的網(wǎng)絡(luò)，其為骨骼提供抗張力的行為。其它材料也存在 于骨基質(zhì)中，例如蛋白多糖、非膠原蛋白、脂質(zhì)和酸性蛋白。這些材料與主 要包含羥磷石灰的礦物相關(guān)聯(lián)，并且該材料與羥磷石灰的組合傾向于較差地 結(jié)晶。換句話說(shuō)，骨骼和牙齒的礦物質(zhì)是不純形式的羥磷石灰。 一般地，純 凈的合成磷石灰的晶體、地質(zhì)學(xué)的磷石灰和多種不純合成產(chǎn)生的磷石灰比骨 骼、牙質(zhì)、牙骨質(zhì)和軟骨的生物結(jié)晶更大且更透明。骨骼、牙質(zhì)和牙骨質(zhì)的 晶體是非常小、不規(guī)則形狀、非常薄的板，其粗略的平均尺寸約為厚度10 到50埃，寬度30到150埃，和長(zhǎng)度200到600埃。當(dāng)骨骼經(jīng)受骨折或降解時(shí)，骨組織進(jìn)行改型(remodeling),這是發(fā)生 在哺乳動(dòng)物中的過(guò)程，其中骨組織在那些哺乳動(dòng)物的一生中持續(xù)更新。改型 的過(guò)程通過(guò)成骨細(xì)胞(形成骨的細(xì)胞)和破骨細(xì)胞(在生長(zhǎng)的骨中，如在牙 槽管(canal)和牙洞形成中發(fā)現(xiàn)的，吸收骨組織的大多核細(xì)胞)之間的相互 作用發(fā)生。存在影響骨改型的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥是整個(gè)生物體的 系統(tǒng)性疾病，其由骨形成的不平衡本質(zhì)地表達(dá)(即，破骨細(xì)胞的分解代謝途 徑相對(duì)于成骨細(xì)胞的新陳代謝途徑占優(yōu)勢(shì))。換句話說(shuō)，合成代謝和分解代 謝的骨重組過(guò)程被反轉(zhuǎn)，并且由破骨活性降解的骨材料比成骨活性生成的骨 材料多。試圖控制骨形成速率反轉(zhuǎn)的一個(gè)途徑是全身輸送有效物質(zhì)。這些包 括，例如，雙磷酸鹽和激素制劑，其可能輔助加速(或至少維持)骨形成速 率，但在該過(guò)程中也可能在患者的其他部分中引起不良的副作用。因此，要 限制這些潛在有危險(xiǎn)的療法的使用，期望的是找到骨替代材料，其不僅發(fā)揮 骨替代物質(zhì)或填料的作用，也以這樣的方式作用于周圍骨細(xì)胞——它提高和/或引發(fā)新陳代謝過(guò)程(同時(shí)降低分解代謝過(guò)程的速率)，以便將多余的破骨 活性減弱并將成骨活性(骨的內(nèi)部生長(zhǎng))提高。因此，已經(jīng)進(jìn)行了關(guān)于開(kāi)發(fā)不同的骨填充膠合劑制劑的大量研究，以輔 助治療諸如骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。這些骨膠合劑制劑的使用可能在進(jìn)行手術(shù) 時(shí)被使用。有多種類型的手術(shù)，其中骨膠合劑制劑可能被使用。例如，背部 手術(shù)，包括但不限于脊柱成形術(shù)和/或后凸成形術(shù)，是骨膠合劑(多種骨膠 合劑)被使用的一類手術(shù)。研究人員和醫(yī)生已經(jīng)開(kāi)發(fā)出含有磷酸鈣的膠合劑制劑。磷酸鈣是一種被 用于骨膠合劑的材料，所述骨膠合劑已知增強(qiáng)骨在非生物表面上的增殖(生 長(zhǎng))。當(dāng)含有磷酸鈣的骨膠合劑被用過(guò)骨空隙填料時(shí)，磷酸鈣通過(guò)骨級(jí)聯(lián)(bone cascade)和改型過(guò)程替代活骨。盡管磷酸鈣膠合劑制劑提高了增殖， 但是存在這樣的實(shí)例一一其中理想的是進(jìn)一步提高增殖以反轉(zhuǎn)骨分解代謝 或其中骨傷己經(jīng)發(fā)生。骨中代替和吸收的速率是多個(gè)因素的函數(shù)，包括但不限于骨膠合劑制劑的結(jié)晶度及其孔隙度。當(dāng)前用作骨膠合劑的制劑可能包含必要的結(jié)晶度或空隙度的一種或另 一種，或兩者都不包含。然而，用于替換和吸收的骨膠合劑傾向于缺少足夠 的結(jié)晶度和孔隙度。也就是說(shuō)，骨膠合劑制劑可能具有足夠的結(jié)晶度但孔隙 度不足，或者可能具有足夠的孔隙度但結(jié)晶度不足。然而，到現(xiàn)在還沒(méi)有研 發(fā)出具有足夠結(jié)晶度和孔隙度的骨膠合劑。具有足夠孔隙度表示具有足夠的 各種大小和密度的宏觀孔，允許有效的骨改型。此外，具有充足的各種大小 的宏觀孔可以提高骨增殖。在不被關(guān)于提高孔隙度的特定理論限定的情況 下，據(jù)信提高骨膠合劑制劑表面積可能允許成骨細(xì)胞更好地進(jìn)行其新陳代謝 功能。特別地，多種尺寸宏觀孔的增加可能導(dǎo)致提高的增殖。而且，在不被 特定理論限制的情況下，據(jù)信由宏觀孔產(chǎn)生的骨瑕疵也允許血液更好的吸收 并為生長(zhǎng)因子和BMP (骨形成蛋白)的進(jìn)入提供通路。因此，具有提高結(jié)晶度和/或孔隙度的骨填充膠合劑在各種醫(yī)療應(yīng)用中 是期望的。專利技術(shù)簡(jiǎn)述本專利技術(shù)涉及骨填充膠合劑。在本專利技術(shù)的一個(gè)方面，骨膠合劑包括自凝的 磷酸鈣膠合劑制劑，其包含各種大小和密度的宏觀孔，這些孔具有充足表面 積，為骨周轉(zhuǎn)(turnover)提供大量區(qū)域。專利技術(shù)詳述本文描述了鈣-鍶-羥磷酸鹽膠合劑(鍶-磷石灰)制劑。在一種實(shí)施方式中，該膠合劑包含粉末混合物(即干燥成分(dryelement)),其包含鈉(Na)、 鉀(K)、 l丐(Ca)、鍶(Sr)、磷酸鹽(P04)和/或碳酸鹽(C03)的組分， 含有磷酸或一些其它陰離子的堿鹽或銨鹽，并帶有水和/或水性溶液(即濕 潤(rùn)成分(wetelement))。在一個(gè)變體中，粉末混合物包括作為Na-組分的 NaHC03，作為K-組分的KHC03禾口/或K2HP04，作為Ca-組分的Ca3(P04)2 (即TCP)，和作為Sr-組分的SrHP04和/或碳酸鍶(SrC03)禾口/或Sr3(P04)2。 而且，該粉末組分任選地進(jìn)一步含有羥磷石灰(Ca5(P04)3(OH))。作為用于 鍶-磷石灰膠合劑形成的水性混合溶液，磷酸的堿鹽或銨鹽的水性溶液是合 適的。磷酸鈣提高骨在非生物表面上的附著，并能夠填充手術(shù)或疾病后在骨中 產(chǎn)生的空隙。當(dāng)用作骨空隙粘填料時(shí)，磷酸鈣通過(guò)骨級(jí)聯(lián)和改型過(guò)程被活骨 代替。代替或吸收的速率是材料結(jié)晶度及其孔隙度兩者的函數(shù)。因此，本專利技術(shù)涉及骨膠合劑組合物或制劑，以及制備自凝磷酸鈣材料的 方法，所述材料含有各種大小和密度的宏觀孔，由此產(chǎn)生帶有高度增大的表 面積的發(fā)泡結(jié)構(gòu)，與不發(fā)泡類似物比較其為骨周轉(zhuǎn)提供了本質(zhì)上更多的區(qū) 域。在一種實(shí)施方式的變體中，孔尺寸典型地為直徑在4到200微米的范圍 內(nèi)。在另一變體中，孔尺寸可能為直徑在10至l」100微米范圍內(nèi)。應(yīng)該理解， 其它孔尺寸也被考慮。在一種實(shí)施方式中，存在上述范圍內(nèi)各種孔尺寸的分 布。本專利技術(shù)干燥成分的典型組合物包括一種或多種以下組分磷酸三鈣 (tricalcium phosphate (TCP))、磷酸氫鍶(SrHP04)、磷酸鍶(Sr3(P04)2)、 碳酸鍶(SrC03)、沉淀的羥磷石灰(precipitated hydroxyapatite (pHA))、磷 酸氫二鈉(Na2HP04)、 K2HP04禾口/或膠合促進(jìn)劑(cohesionpromoter)。當(dāng)存在于干燥成分中時(shí)，磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀可能發(fā)揮凝固加速劑的作用。 可選地，當(dāng)緩沖能力被超過(guò)時(shí)，這些二代鹽可保持溶液酸性。膠合促進(jìn)劑可以在混合前被加入膠合劑的濕潤(rùn)成分或干燥成分。典型的 膠合促進(jìn)劑包括可溶的淀粉和/或透明質(zhì)酸。可被加入的其它組分包括(NH4)2C03、 (NH4)HC03禾口/或M2-yHyC03 (其 中M是a+l氧化態(tài)的金屬且y是0、 1或2)。可以被加入的金屬包括鋰、鈉、 鉀、銣、銫和/或鈁。典型地，本專利技術(shù)的濕潤(rùn)成分包括緩沖溶液，當(dāng)與干燥成分混合時(shí)，其能7夠保持混合組分在酸性pH。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的合適緩沖溶液是磷酸鹽緩沖液，例如磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀(其具有7.2的pKa2)。磷酸鹽緩沖液是多元酸， 它的pKa之一接近中性溶液的生理pH (即pH為7)，因此容易形成緩沖溶本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
包含干燥成分和濕潤(rùn)成分的組合物；　其中所述干燥成分包括磷酸三鈣、羥磷石灰和一種或多種選自包含碳酸鍶和碳酸氫鈉的成分；　并且其中所述濕潤(rùn)成分包括緩沖液，當(dāng)所述干燥成分與所述濕潤(rùn)成分被混合在一起時(shí)，所述緩沖液足以保持所述組合物的酸性 。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：AA艾迪，R溫茨，J梅耶，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：凱豐有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]