調(diào)節(jié)ＧＰＲ１１９Ｇ蛋白偶聯(lián)受體活性的方法，所述方法包括將治療有效量的至少一種式（Ｉ）或式（ＩＡ）化合物和任選另外治療劑給予需要治療的哺乳動物患者。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于調(diào)節(jié)GPR119G蛋白偶聯(lián)受體的方法及所選化合物相關申請本申請要求保護于2007年7月17日提交的美國臨時申請第60/950，162號的權 益，該申請以其整體在此引作參考。
技術介紹
糖尿病是折磨全世界超過一億人的嚴重疾病。在美國，有超過一千二百萬的糖尿 病患者，且每年確診600，000例新發(fā)病例。糖尿病是以葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常從而導致血糖升高 為特征的一組病癥的診斷術語。存在許多類型的糖尿病，但最常見的兩種類型為1型(亦 稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和2型(亦稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。不同類型的糖尿病的病因?qū)W不同；然而，患有糖尿病的每個人共同具有兩種情況 肝過度產(chǎn)生葡萄糖以及極少或無法將葡萄糖從血液移至其變成身體主要燃料的細胞中。未患有糖尿病的人依賴胰島素(一種在胰腺中產(chǎn)生的激素)將葡萄糖自血液移至 身體的細胞中。然而，患有糖尿病的人不產(chǎn)生胰島素或不能有效利用其產(chǎn)生的胰島素；因 此，其不能將葡萄糖移至其細胞中。葡萄糖在血液中累積，引起稱為高血糖癥的病狀，并且 隨時間會引起嚴重健康問題。糖尿病是具有相互關聯(lián)的代謝、血管及神經(jīng)成份的綜合征。通常特征為高血糖癥 的代謝綜合征包含由缺乏胰島素分泌或胰島素分泌顯著減少和/或無效胰島素作用所引 起的糖類、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的變化。血管綜合征由血管異常導致心血管、視網(wǎng)膜和腎并發(fā) 癥組成。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常也是糖尿病綜合征的一部分。糖尿病還牽涉腎病、眼病及神經(jīng)系統(tǒng)問題的發(fā)展。當腎“過濾機制”受損且蛋白質(zhì) 過量滲漏至尿中時，腎疾病(也稱為腎病)就會發(fā)生并且最終發(fā)生腎衰竭。糖尿病還是眼 后部視網(wǎng)膜損傷的主要病因，并且增加白內(nèi)障及青光眼的風險。最后，糖尿病與神經(jīng)損傷、 特別是腿部和足部的神經(jīng)損傷相關，其干擾感覺疼痛的能力并造成嚴重感染。總而言之，糖 尿病并發(fā)癥是國內(nèi)引起死亡的主要病因之一。許多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且較肥胖；其體重超過針對其身高及 體格所建議的體重大約20%。此外，肥胖的特征為高胰島素血癥及抗胰島素癥，這是與 NIDDM、高血壓及動脈粥樣硬化共有的特征。在實驗動物及人類中，由熱量攝取與能量消耗之間的不平衡所引起的肥胖與抗胰 島素癥及糖尿病高度相關。然而，肥胖-糖尿病綜合征所涉及的分子機制尚不清楚。在肥 胖癥的早期發(fā)展期間，胰島素分泌的增加使抗胰島素癥得以平衡，并且防止患者患高血糖 癥(Le Stunff 等人，Diabetes, 43 696~702 (1989))。然而，在約 20% 的肥胖群體中，β 細 胞的功能隨時間退化并且發(fā)展為非胰島素依賴性糖尿病(PederSOn，P. ,Diab.Metab. Rev., 5:505-509(1989))以及(Brancati，F(xiàn). L.等人，Arch. Intern. Med. ,159 :957_963 (1999))。 已知在現(xiàn)代社會中肥胖癥的發(fā)病率高，肥胖癥因此變成了 NIDDM的主要風險因素(Hill， J. 0.等人，Science, 280 1371-1374 (1998))。然而，響應脂肪累積而使一小部分患者傾向 于胰島素分泌改變的因素仍然未知。伴隨肥胖的最常見疾病為心血管疾病(特別是高血 壓)、糖尿病(肥胖加劇糖尿病的發(fā)展)、膽囊疾病(特別是癌癥)及生殖疾病。研究表明體重適當降低甚至可對應于發(fā)展冠心病的風險的顯著降低。肥胖還顯著增加發(fā)生心血管疾病的風險。冠狀動脈功能不全、動脈粥樣化疾病及 心機能不全是肥胖最先誘發(fā)的心血管并發(fā)癥。據(jù)估計，若整個群體均具有理想體重，則冠 狀動脈功能不全的風險將降低25%，并且心機能不全和腦血管意外的風險降低35%。超 重30%、年齡小于50歲的個體的冠心病發(fā)病率加倍。糖尿病患者面臨壽命縮短30%的風 險。45歲后，糖尿病患者罹患重大心臟病的可能性是未患糖尿病的人的大約3倍，且罹患 中風的可能性高達5倍之多。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)，NIDDM、肥胖及冠心病的風險因素之間的相互 關系，以及涉及治療肥胖癥與糖尿病的綜合方法的潛在價值(Perry，I.J.等人，MI, 310 560-564(1995))。2型糖尿病是由在抗胰島素癥存在下胰腺0細胞功能的進行性損失，從而導致胰 島素輸出的總體降低所引起(Prentki，M.等人，“Islet failure in type 2diabetes(2型 糖尿病胰島失效)”，I. Clin. Invest.，116 1802-1812 (2006))。^細胞是響應血漿葡萄糖 升高或響應攝取食物后來自腸的激素信號而儲存及釋放胰島素的細胞類型。有證據(jù)表明 在2型糖尿病患者中，0細胞的細胞死亡(細胞凋亡)的速率超過新0細胞發(fā)育的速率， 從而導致3細胞數(shù)目的總體損失(Butler, A. E.等人，“0-cell deficit and increased 3-cell apoptosis inhumans with type 2diabetes (在 2 型糖尿病患者中 0 細胞不足及 3細胞凋亡增加”，Diabetes, 52 :102_110 (2003))。^細胞的細胞凋亡可能是由血漿葡萄 糖含量(葡萄糖毒性)和/或血漿脂質(zhì)含量(脂毒性)的持久升高所引起。已知3細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)響應血漿葡萄糖含量的變 U 胃 iil 月夷帛 白勺 # 方文(Ahren, B. ，“Autonomic regulationof islet hormone secretion-Implications for health and disease (胰島激素分泌的自主調(diào)節(jié)-牽涉死亡 和疾病)“，PiabetoloRia, 43 393~410 (2003))。已顯示通過G蛋白的Gsa亞單元與cAMP 升高特異性偶聯(lián)的那些GPCR增強葡萄糖刺激的從0細胞釋放的胰島素。0細胞上的環(huán) 狀AMP刺激的GPCR包括GLP-1、GIP、3 2-腎上腺素能受體及GPR119。已知增加3細胞 中cAMP的濃度會導致PKA的活化，據(jù)認為這會防止0細胞表面上鉀通道的打開。K+流出 的減少使0細胞去極化，從而導致Ca++流入，其將促進胰島素的釋放。GPR119(例如人GPR119，GenBank ，登記號AAP72125及其等位基因；例如小 鼠GPR119，GenBan kRTM.，登記號AY288423及其等位基因)為位于染色體位置Xp26. 1處 的 GPCR(Fredricksson、R.等人，‘‘Seven evolutionarily conserved humanrhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives (缺乏近緣關系的 7 個進化保守 的人類視紫質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體)”，F(xiàn)EBS Lett. ,554 :381_388 (2003))。該受體與Gs偶聯(lián)， 且當受到刺激時，引起包括0細胞來源的胰島素瘤的多種細胞類型中cAMP升高(Soga， T.等人，"Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulinsecretion via an orphan 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
調(diào)節(jié)ＧＰＲ１１９Ｇ蛋白偶聯(lián)受體活性的方法，所述方法包括給予需要治療的哺乳動物患者治療有效量的至少一種式Ⅰ或式ⅠＡ化合物和任選另外的治療劑，其中式Ⅰ或式ⅠＡ化合物選自： ＊＊＊ 式Ⅰ ＊＊＊ 式ⅠＡ 和其具有Ａ環(huán)和Ｂ環(huán)的對映異構體、非對映異構體及可藥用鹽，其中： Ａ環(huán)任選被一個或多個顯示為Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２１］的Ｒ取代； Ｇ為ＣＨ或Ｎ； Ｑ為Ｃ或Ｎ； Ｘ為ＣＨ或Ｎ，條件是Ｑ和Ｘ二者不同時為Ｎ； Ｙ為ＣＨ↓［２］、Ｎ（Ｒ↓［３］）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＯＣＲ↓［９］基或雜環(huán)基烷基，其中所述雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基可各自含有１－４個選自Ｎ、Ｏ和Ｓ的雜原子； Ｒ↓［５］為烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個Ｒ↓［６］取代； Ｒ↓［６］在每次出現(xiàn)時獨立選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、－ＮＨ↓［２］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［１０］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＲ↓［１０］、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＲ↓［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｈ、－Ｐ（Ｏ）↓［３］Ｈ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＦ↓［３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＦ↓［３］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］、－Ｃ（＝ＮＲ↓［１４］）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］、－ＮＨＣ（＝ＮＲ↓［１４］）ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１０］、＝Ｏ、－ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［８］和－ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↓［８］，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基可各自任選被０－５個Ｒ↓［９ａ］取代； Ｒ↓［８］在每次出現(xiàn)時獨立選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個Ｒ↓［８ａ］取代； Ｒ↓［８ａ］在每次出現(xiàn)時獨立選自烷基、鹵...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：DA瓦克，KA羅希，王瑩，
申請(專利權)人：百時美施貴寶公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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