一種美金剛胺鹽的制備方法技術

本發明專利技術涉及醫藥制品領域，特別涉及制備美金剛胺鹽的方法。本發明專利技術要解決的技術問題是如何克服現有美金剛胺鹽制備方法的上述缺陷，提供一種原料易得、操作安全、收率高的制備美金剛胺鹽的新方法。本發明專利技術包括如下步驟：由１，３－二甲基金剛烷出發一步同時進行鹵代、Ｒｉｔｔｅｒ反應，并分離提取制備得到中間體１－取代酰胺基－３，５－二甲基金剛烷；將中間體１－取代酰胺基－３，５－二甲基金剛烷水解生成美金剛胺，萃取后成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；將所得到的粗品經過重結晶進行精制，得到精品。本發明專利技術方法制備出美金剛胺鹽質量較好、純度高、雜質少，尤其適于工業生產。

【技術實現步驟摘要】
?一種美金剛胺鹽的制備方法
本專利技術涉及醫藥制品領域，特別涉及制備美金剛胺鹽的方法。技術背景美金剛胺(Memantine?hydrochloride，1)是一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。鹽酸美金剛是一個老藥。1982年由Merz公司以商品名Akatinol首次在德國上市，用于治療癡呆癥，并陸續在其它國家上市。后來，Merz、Lundbeck、NTI等公司又將該藥用于阿爾海默氏癥(Alzheimer′s?disease，AD)以及愛滋病相關性癡呆癥等的治療研究。2002年2月20日歐洲專利藥品委員會(CPMP)批準了Lundbeck公司(從Merz公司轉讓)的鹽酸美金剛用于治療中度和重度早老年性癡呆病人。2002年8月鹽酸美金剛以商品名Axura在德國上市。2003年10月FDA批準在美國上市。該藥是第一個在治療AD和血管性癡呆方面有顯著療效的藥物，也是唯一一個開發用于阿爾茨海默病的NMDA拮抗劑。2005年10月，美金剛胺鹽酸鹽用于治療中度癡呆癥的新適應癥獲得歐洲EMEA通過，使美金剛胺鹽酸鹽成為涵蓋中度及重度癡呆癥的治療藥物。美金剛胺鹽的制備主要有以下幾種：方法1：如式1所示，US3391142及CN1335299A由1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)出發，溴代、Ritter反應直接制備1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷(3)，然后在堿性條件下水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(4)，最后用鹽酸成鹽得到目標產物(1)：方法2：如式2所示，US4122193、CN1267403C、CN1240668C、CN1400205A均是使用尿素作為酰胺化試劑，與1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)反應后再水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(5)，最后用鹽酸成鹽得到目標產物(1)：-->方法3：如式3所示，CN1193981C由1，3-二甲基金剛烷(6)出發，用叔丁基氯氯代，再用乙酰胺進行Ritter反應制備1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷(3)，再水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(5)，最后用鹽酸成鹽得到目標產物(1)：方法4：US5599998按式4進行合成，超聲條件下1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)與甲基鋰反應生成1-鋰-3，5-二甲基金剛烷(7)，然后再在超聲條件下與氯化銨反應得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(4)，最后用鹽酸成鹽得到目標產物(1)：方法5：CN1556094A提出了一種新的一鍋法合成鹽酸美金剛胺的方法，由1，3-二甲基金剛烷(6)出發，用溴、乙腈一步完成溴代、Ritter反應，不經分離中間體直接醇解、水解，得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(4)，最后用鹽酸成鹽得到目標產物(1)。在這些方法中，方法1、方法2、方法4都是從1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)出發，但該溴代物的制備中，勞動保護條件高，對操作要求較高，生產成本較高；其中方法1中乙酰胺基化采用濃硫酸與乙腈反應，生成大量的溴蒸氣，反應劇烈，危險性高；方法2用尿素作酰胺化試劑，反應溫度較高，使用尿素作為酰胺化試劑，反應條件比較苛刻；方法3首先要在無水條件下用三氯化鋁與叔丁基氯進行氯代，再用乙酰胺進行乙酰胺化，氯代過程需要不斷添加無水三氯化鋁，并且氯代物的反應活性不高，反應轉化困難；方法4使用格式反應，要求無水無氧條件，需要超聲設備，操作苛刻，并且收率僅有48％。而方法5盡管采用一步法同時完成溴代、Ritter反應、醇解、水解，中間體不用分離，但根據其實施例顯示最終產品的收率僅為50％。比較低的收率意味著，原料的利用率不高，產品分離提純困難。并且，所使用的乙腈為有較強毒害作用的二類溶劑。該“一-->鍋法”將多步反應在同一容器內進行，副反應較多，工藝操作、產品質量難以控制，我們按照該專利所提供的技術信息，結合我們多年從事醫藥研發、生產的經驗，發現該工藝要實現工業化生產，比較困難。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是如何克服現有美金剛胺鹽制備方法的上述缺陷，提供一種原料易得、操作安全、收率高的制備美金剛胺鹽的新方法。包括如下步驟：第一步：由1，3-二甲基金剛烷出發一步同時進行鹵代、Ritter反應，并分離提取制備得到中間體1-取代酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(8)；第二步：將中間體1-取代酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(8)水解生成美金剛胺(7)，萃取后成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；第三步：將所得到的粗品經過重結晶進行精制，得到精品。本專利技術制備美金剛胺鹽，其特征在于，鹵代試劑選自氯氣、溴素、碘，優選的鹵代試劑為溴素。本專利技術制備美金剛胺鹽，其特征在于，Ritter反應選用的酰胺化試劑選自取代酰胺，通式為RCONH2，R＝H、NH2、C1～12烷基及衍生物、ArCH2R1，其中Ar為取代的芳基及衍生物，R1為H或C1～6的亞烷基及衍生物等，如尿素、甲酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、苯乙酰胺等。所用的成鹽劑選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸。1-取代酰胺基-3，5-二甲基金剛烷制備可以在無溶劑反應條件下進行，也可在反應溶劑中進行。1-取代酰胺基-3，5-二甲基金剛烷制備的反應時間控制在5～12h之間。第一步反應中：1，3-二甲基金剛烷與鹵代試劑、酰胺化試劑的摩爾比為1∶8∶8。相對于
技術介紹
中的前4種方法；本專利技術制備美金剛胺鹽，從1，3-二甲基金剛烷出發，原料相對更加價廉，并且將鹵代和酰胺化一步完成，簡化了反應步驟，工藝操作簡單，避免了大量濃硫酸使用帶來的危險性，避免了使用較毒的乙腈，使反應能在比較溫和條件下進行。相對于
技術介紹
中的第5種方法：本專利技術在第二步水解反應前，已對生成的中間體進行了分離提取，減少了進入第二步反應的雜質，從而保證了產品質量可控。每一步的-->收率都較高，總收率可達到70％以上，產品的質量較好，純度高，雜質少，本專利技術方法尤其適于工業生產。具體實施方式實施例11-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷的制備：1，3-二甲基金剛烷(82.0g，0.5mol)，乙酰胺(236.0g，4mol)，Br2(640.0g，4mol)混合均勻后在回流溫度下攪拌反應5h，反應完畢后，加入酸化的冰水(pH＝1)200ml，再加硫代硫酸鈉除去溴，5％的NaOH水溶液調節pH值為8～9，再用乙酸乙酯(200mL)分兩次提取，合并乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，所得固體用乙醇溶液進行重結晶，干燥，得到94.1g白色1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷，收率：85.2％，mp：111～112℃，純度(GC)99.5％，1HNMR(CDCl3，400Hz)δ：0.82(6H，s)，1.13(2H，m)，1.25(4H，q，J＝12.5Hz)，1.58(4H，m，J＝11.4Hz)，1.77(2H，s)，1.84(3H，s)，2.11(1H，t)，5.19(1H，s)，MS(m/z)：221。鹽酸美金剛胺的制備：取1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(22.1g，0.1mol)，加二甘醇200mL及NaOH(32g，0.8mol)攪拌，在160～180℃攪拌反應10h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種美金剛胺鹽的的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：第一步：由１，３－二甲基金剛烷出發一步同時進行鹵代、Ｒｉｔｔｅｒ反應，并分離提取制備得到中間體１－取代酰胺基－３，５－二甲基金剛烷；第二步：將中間體１－取代酰胺基－３， ５－二甲基金剛烷水解生成美金剛胺，萃取后成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；第三步：將所得到的粗品經過重結晶進行精制，得到精品。

【技術特征摘要】
1、一種美金剛胺鹽的的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：第一步：由1，3-二甲基金剛烷出發一步同時進行鹵代、Ritter反應，并分離提取制備得到中間體1-取代酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；第二步：將中間體1-取代酰胺基-3，5-二甲基金剛烷水解生成美金剛胺，萃取后成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；第三步：將所得到的粗品經過重結晶進行精制，得到精品。2、根據權利要求1所述的美金剛胺鹽的制備方法，其特征在于，鹵代試劑選自氯氣、溴素、碘，優選的鹵代試劑為溴素。3、根據權利要求2所述的美金剛胺鹽的制備方法，其特征在于，Ritter反應選用的酰胺化試劑選自取代酰胺，通式為RCONH2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉毓宏，韓石，左斌海，唐彬喜，彭韙，
申請(專利權)人：珠海聯邦制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：44[中國|廣東]