組合治療制造技術

描述了通過給予至少一種ＣＸＣＲ４抑制劑與至少一種ＶＬＡ－４抑制劑的組合而將祖細胞和／或干細胞從骨髓轉移入血流的方法。這些組合還可用于治療多發性骨髓瘤。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請本申請要求2006年8月2日提交的美國臨時申請序列號60/835,290的優先權，該篇申請通過引用全文納入本文。
本專利技術屬于治療和醫學化學領域。具體地說，本專利技術涉及采用組合治療快速轉移(mobilize)包括癌前祖細胞和/或干細胞在內的祖細胞/干細胞進入血流的方法。
技術介紹
外周血干細胞移植(PBSCT)是從患者的血液中獲得祖細胞和/或干細胞并將之用于恢復經歷化療和/或放療的患者(在一些情形中，包括獻血者)免疫系統的新技術。為獲得干細胞，必須轉移這些細胞或使它們從骨髓移入外周血。這種移植成功(通過患者免疫系統快速而持續地恢復來確定)的最強標志是可用于移植的干細胞數量。干細胞移植的特征在于同種異體移植或自體移植，前者移植來自健康獻血者(通常是同胞)的細胞，而后者從患者收集細胞，化療后重新輸注。目前轉移骨髓祖細胞和/或干細胞進入血流的方案利用生長因子，例如G-CSF()。G-CSF可單用或可與化療藥物，例如聯用。在兩種情形中，轉移祖細胞和/或干細胞要求用G-CSF處理約5-10天，其明顯的相關副作用是，例如骨痛和熱性嗜中性白細胞減少癥。干細胞收集(稱為血漿分離置換法)最長需要4-5小時。利用靜脈內試管，患者的血液可經血漿分離置換機連續循環并輸回該患者。血漿分離置換機分開不同類型的血液和免疫細胞。患者可能需要先進行多期血漿置換，再收集足夠量的干細胞用于干細胞移植。當用G-CSF轉移時，在血漿置換期間連續給予-->G-CSF。一旦收集到目標數量的干細胞，保存它們直至用于移植。在一些實施方式中，供者/患者接受化療以治療癌癥。該治療不僅破壞癌癥，還嚴重損傷免疫系統。化療后，一旦患者穩定，可通過靜脈內輸注將保存的干細胞移植回該患者。給予患者抗生素和輸血以防感染，同時恢復他們的免疫系統。一旦處于血流中，干細胞遷移入骨髓。在11-30天期間，這些干細胞的數量增加，從而發育成不同類型的細胞，包括血小板和免疫細胞，例如嗜中性白細胞。現已報道了其它因子或物質能增加人和動物對象的循環白細胞和祖細胞。這些物質包括AMD3100、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬細胞炎性蛋白、干細胞因子(SCF)、血小板生成素、flt3、myelopoietin、抗-VLA-4抗體、抗-VCAM-1和生長相關癌基因(GRO)。這些物質可用作單一藥劑或組合使用(Dale，D.等，Am.J.of?Hematol.(1998)57：7-15；Rosenfeld，C.等，Bone?Marrow?Transplantation(1997)17：179-183；Pruijt，J.等，Cur.Op.in?Hematol.(1999)6：152-158；Broxmeyer，H.等，Exp.Hematol.(1995)23：335-340；Broxmeyer等，Blood?Cells，Molecules?andDiseases(1998)24：14-30；Glaspy，J.等，Cancer?Chemother.Pharmacol.(1996)38(增刊)：S53-S57；Vadhan-Raj，S.等，Ann.Intern.Med.(1997)126：673-681；King，A.等，Blood(2001)97：1534-1542；Glaspy，J.等，Blood(1997)90：2939-2951；和Papayannopoulou，T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：9647-9651)。最近，抗原-4(VLA-4)(也稱為α4β1)是在造血單核的細胞和嗜酸性粒細胞上發現的異二聚細胞表面分子。VLA-4的天然配體是血管細胞粘附分子(VCAM-1)和纖連蛋白的另路剪接連續區段(CS-1)。發現VCAM-1是內皮細胞和胃肌肉細胞組成型的。細胞因子，例如腫瘤壞死因子-α、白介素-1(IL-1)和白介素-4(IL-4)上調和(up-regulate)和誘導其它細胞類型上VCAM-1的表達。VLA-4的組成型或非活化形式需要活化以結合VCAM-1。細胞因子，例如IL-1和IL-4以及某些刺激抗體，例如抗-CD3和CD28Ab可活化VLA-4，從而導致高親和力結合并促進經內皮血細胞滲出。VLA-4受體主-->要負責單核的細胞運輸。有人提出VLA-4拮抗劑可有效治療其中細胞累積或募集是病因的疾病。研究顯示抗-VLA-4抗體和VLA-4拮抗劑在變應性腦炎、非肥胖糖尿病、哮喘和類風濕性關節炎的動物模型中能抑制細胞累積。研究顯示在小鼠和靈長類中給予針對VLA-4的抗體(作為單一藥劑或與生長因子，例如G-CSF組合)可將造血祖細胞轉移入循環。最近，人源化抗-VLA-4抗體(那他珠單抗(natalizumab))批準用于治療多發性硬化癥(Miller，D.H.等，N.Engl.J.Med，(2003)348：15-21)。趨化因子受體CXCR4及其天然配體基質細胞衍生因子-1(SDF-1)看來在血細胞的發育和成熟過程中至關重要，其中成熟血細胞衍生自包括骨髓在內的特定造血組織中的造血前體細胞(祖細胞)和干細胞(綜述參見，Maekawa，T.等，Internal?Med.(2000)39：90-100；Nagasawa，T.等，Int.J.Hematol.(2000)72：408-411)。CXCR4或SDF-1敲除小鼠顯示造血缺陷的報道證明該情況(Ma，Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci?USA(1998)95：9448-9453；Tachibana，K.等，Nature(1998)393：591-594；Zou，Y-R.等，Nature(1998)393：595-599)。還知道CD34+祖細胞表達CXCR4，并需要骨髓基質細胞產生的SDF-1用于化學引誘和移入(Peled，A.等，Science(1999)283：845-848)，在體內，SDF-1對于CD34+細胞(Aiuti，A.等，J.Exp.Med.(1997)185：111-120；Viardot，A.等，Ann.Hematol.(1998)77：194-197)和祖細胞/干細胞(Jo，D-Y.等，J.Clin.Invest.(2000)105：101-111)是趨化性的。對于其它幾種更定型的祖細胞和成熟血細胞，包括T-淋巴細胞和單核細胞(Bleu本文檔來自技高網...

【技術保護點】
有效量的至少一種ＣＸＣＲ４抑制劑與有效量的至少一種ＶＬＡ－４抑制劑的組合在轉移祖細胞和／或干細胞進入對象的血流的方法中的應用。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2006-8-2 60/835,2901.有效量的至少一種CXCR4抑制劑與有效量的至少一種VLA-4抑制劑
的組合在轉移祖細胞和/或干細胞進入對象的血流的方法中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該方法還包括從該血流收集
所述轉移的細胞。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，通過血漿分離置換法進行所
述收集。
4.如權利要求2所述的應用，其特征在于，該方法還包括離體培養所述
收集的細胞。
5.如權利要求2所述的應用，其特征在于，該方法還包括將所述收集的
細胞給予受者對象。
6.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述受者對象與供者對象相
同。
7.如權利要求1-6中任一項所述的應用，其特征在于，所述CXCR4抑制
劑是AMD3100。
8.如權利要求1-6中任一項所述的應用，其特征在于，所述VLA-4抑制
劑是AMD15057。
9.有效量的至少一種CXCR4抑制劑與有效量的至少一種VLA-4抑制劑
的組合或有...

【專利技術屬性】
技術研發人員：G布里杰，LM佩魯斯，
申請(專利權)人：健贊股份有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]