一種新的用于治療癌癥的MK-0457的乳酸制劑制造技術

公開了一種ＭＫ－０４５７的乳酸制劑和制備該制劑的方法。這種制劑可用于治療癌癥。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】一種新的用于治療癌癥的MK-0457的乳酸制劑
技術介紹
Aurora A、 B和C家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶對于進入有絲分裂及 其進展是必不可少的。Aurora A調節有絲分裂的啟動，并在中心體成 熟、在細胞分裂期間建立雙極性紡錘體和將染色體附著在紡錘體中起 重要作用。Aurora B是一種在有絲分裂的后期中起更重要作用的染色 體4言4吏蛋白(chromosomal passenger protein ), 其是用于染色體4非歹l)、 有絲分裂檢查點和胞質分裂所需的。Aurora C的功能仍然不清楚。MK-0457是一種正在研究用于治療癌癥的有效的和高度選擇性的 Aurora激酶抑制劑。MK-0457會引起有絲分裂的進入和進展延緩、退 出有絲分裂而不進行胞質分裂和誘導細胞凋亡。MK-0457在體外和體 內對于抗多種實體瘤、白血病和淋巴瘤有強的活性。MK-0457最初被制劑成凍干的硫酸鹽產品用于I期研究。最初制 備的呈碌b酸鹽形式的MK-0457的溶解度為30mg/mL。然而，在制備期 間，發現和制備了熱力學更穩定的多晶型物，其具有的溶解度為僅僅l mg/mL。進行鹽的篩選以確定MK-0457的溶解性更好的制劑，其得到 了一些結晶的藥用有關的鹽，包括但不限于磷酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬 酸鹽、toysalate和苯磺酸鹽，都具有約2 mg/mL的最大溶解度。令人 驚奇地，鑒定出利用乳酸的MK-0457的新制劑具有的溶解度為20 mg/mL 。MK-0457目前正處于II期臨床腫瘤學研究中。本專利技術的一個目的是提供一種MK-0457的新的乳酸制劑及其制備 方法，所述制劑的特征在于其具有在遞送MK-0457至需要癌癥治療的 患者中提供多種優點的性質。專利技術概述7>開了一種MK-0457的乳酸制劑和制備該制劑的方法3專利技術詳述本專利技術涉及MK-0457的乳酸制劑Me已經令人驚奇地發現MK-0457的乳酸制劑提供改善的溶解性(20 mg/mL)。本專利技術還涉及用于制備MK-0457的乳酸制劑的方法，其包括步驟 混合乳酸溶液與一定量的MK-0457;和加入沖唐。在本專利技術方法的一個實施方案中，所述方法進一步包括混合直至 所有組分都溶解的步驟。在本專利技術方法的另一個實施方案中，所述方法進一步包括調節pH 的步驟。在本專利技術方法的另一個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度范 圍為1 mg/mL至100 mg/mL 。在本專利技術方法的另 一 個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度范 圍為5 mg/mL至50 mg/mL。在本專利技術方法的另 一 個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度為 20 mg/mL。在本專利技術方法的另 一個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度為 10 mg/mL 。4在本專利技術方法的另 一個實施方案中，MK-0457的量為1 mg至2000mg。在本專利技術方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為2mg至1000mg。在本專利技術方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為5mg至500mg。在本專利技術方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為100 mg至 500 mg。在本專利技術方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為200 mg。 在本專利技術方法的另一個實施方案中，所述糖選自甘露醇或葡萄糖。 在本專利技術方法的另一個實施方案中，加入所述糖來達到張力。 在本專利技術方法的另一個實施方案中，pH調節的范圍為約2.5至4.5。 在本專利技術方法的另一個實施方案中，pH調節的范圍為約3至3.5。 MK-0457的乳酸制劑還可包括可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。在 這方面，參見例長口由Osol等人編著的，Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版，1980, Mack Publishing Company。這樣的組合物可 以包括蛋白比如血清蛋白，例如人血清白蛋白等。組合物用于在給藥 前重構凍干制劑的合適的稀釋劑可以包括，例如無菌水、等滲鹽水、 稀釋的葡萄糖水溶液、多元醇或這樣的醇的混合物例如甘油、丙二醇、 聚乙二醇等。如所用的"可藥用的"指在治療或診斷溫血動物中有用 的那些試劑，所述溫血動物包括例如人類、馬科、豬科、牛類、鼠科、 犬科、貓科或其它哺乳動物以及鳥類或其它溫血動物。給藥重構制劑 的優選的方式為腸胃外給藥，特別是靜脈內、肌內、皮下、腹膜內或 淋巴管內途徑。如本文使用的術語"組合物"和"制劑"意味著包括規定的成分 的產品，以及由規定的成分的組合直接或間接產生的任何產品。本專利技術的制劑也可與另外的抗癌劑組合給藥。對于靜脈內給藥，優選地制劑所述組合物以便給藥患者的量為約 0.01 g至約lg的MK-0457。優選地，給藥量在約0.2g至約lg的MK-0457 的范圍內。本專利技術的鹽在寬的劑量范圍內有效，取決于多種因素，比 如要治療的疾病狀態或要改善的生物效應、其中給藥鹽的方式、患者的年齡、體重和病癥以及治療醫師確定的其它因素。因此，任^可給定患者的給藥量都比如基于個體來確定。本領域技術人員應當理解盡管在下述實施例中列出了特定的試劑 和反應條件，但可以進行改進，其包括在本專利技術的精神和范圍內。因 此，提供下述制備例和實施例來進一步闡述本專利技術，而不限制本專利技術。實用性本文提供的制劑和方法特別適用于治療癌癥。本專利技術的制劑和方 法可治療的癌癥包括，^f旦不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤； 旌支氣管原癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺 癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間 皮瘤、非小細胞瘤；胃腸:食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋 巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(胰管腺癌、胰島瘤、胰升 血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vipoma (血管活性腸肽瘤))，小腸(腺 癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波齊氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、 神經纖維瘤、纖維瘤)，大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、 平滑^l幾瘤)，結腸，結腸直腸，直腸；泌尿生殖道腎O泉癌、Wilm氏 瘤、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細 胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎 癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺 瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟:肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血 管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨骼:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、 惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞 肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨 疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細 胞瘤；神經系統:顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)，腦 膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)，腦(星形細胞瘤、成神經管細 胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤、多形性成膠質細 胞瘤、寡枝神經膠質細胞瘤、神經鞘瘤、成視網膜細胞瘤、先天性腫 瘤)，脊髓纖維神經瘤，腦膜瘤，神經膠質瘤，肉瘤)；婦科學:子宮(子 宮內膜癌)，子宮頸(子宮頸癌，腫瘤前子宮頸發育異常)，卵巢(卵巢癌,粒層-卵巢泡膜細胞瘤，塞-萊二氏細力包瘤，無性細力包瘤，惡性畸胎本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于制備ＭＫ－０４５７的乳酸制劑的方法，其包括步驟：混合乳酸溶液與一定量的ＭＫ－０４５７；和加入糖。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：DC杜波斯特，
申請(專利權)人：默克公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]