能提高P53活性的有取代哌啶及其用途制造技術

在其許多實施方案中，本發明專利技術揭示作為ＨＤＭ２蛋白的抑制劑的新穎化合物；制備此類化合物的方法；包括一或多種此類化合物的醫藥組合物；使用此類化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制一種或多種與ＨＤＭ２蛋白或Ｐ５３相關的疾病的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利說明能提高P53活性的有取代哌啶及其用途 專利
本專利技術涉及可用作人雙微體(Human Double Minute)2蛋白抑制劑、調控劑或調節劑的新穎化合物；含有此類化合物的醫藥組合物；及使用此類化合物及此類組合物治療諸如癌癥、涉及異常細胞增殖的疾病及由不足P53水平引起的疾病的治療方法。
技術介紹
腫瘤抑制劑蛋白P53藉由調控負責DNA修復、細胞周期及生長停滯與細胞凋亡的不同基因陣列的表達而對維持細胞中基因組的完整性起到重要作用。細胞對致癌脅迫信號(oncogenic stress signal)作出反應而觸發P53轉錄因子以活化細胞周期調控中所涉及的基因，從而啟動細胞凋亡或細胞周期停滯。細胞凋亡有助于受損細胞自有機體中去除，而細胞周期停滯使得受損細胞能夠修復基因損壞。P53安全保障功能的損失誘使受損細胞發展成癌狀態。小鼠體內P53失活始終會導致異常高的腫瘤發生率。 P53轉錄因子促進多種細胞周期調控基因的表達，包括其自身的負調控劑，即編碼小鼠雙微體2(Mdm2)蛋白的基因。Mdm2蛋白(在人體中稱為HDM2)以自體調控方式起到下調P53活性的作用。在無致癌脅迫信號的情況下(亦即，在正常細胞條件下)，Mdm2蛋白起到維持低程度P53活性的作用。然而，在對細胞DNA損壞作出反應或在細胞脅迫下，P53活性會增加，從而藉由誘導細胞周期及生長停滯或細胞凋亡而有助于防止永久受損細胞純系的繁殖。 對P53功能的調控依賴于此P53-Mdm2自體調控系統中兩組分之間的適當平衡。事實上，此平衡似乎對于細胞存活至關重要。Mdm2起到下調P53活性的作用存在至少三種途徑。第一，Mdm2可與P53的N末端轉錄活化域結合以阻斷P53反應基因的表達。第二，Mdm2使P53由細胞核穿梭至細胞質，從而有助于P53的蛋白水解降解。最后，Mdm2具有使泛素(ubiquitin)與P53共軛以在泛素依賴性26S蛋白體路徑內降解的固有E3連接酶活性。因此，Mdm2藉由與細胞核內的P53結合而妨礙P53轉錄因子促進其目標基因表達的能力。減弱P53-Mdm2自體調控系統可對細胞穩定具有關鍵作用。一直有人報告Mdm2的過度表達與腫瘤形成之間的相關性。在許多類型的人類腫瘤中發現野生型P53的功能失活。藉由抗MDM2療法恢復腫瘤細胞中P53的功能會導致腫瘤增殖減緩且刺激細胞凋亡。故當前對鑒別阻滯HDM2與P53相互作用的能力的新型抗癌劑所作出的實質努力亦在意料之中。已證實抗體、肽及反義寡核苷酸會破壞P53-Mdm2的相互作用，這會使P53從Mdm2的負控制中釋放出來，導致P53路徑活化，從而允許生長停滯及/或細胞凋亡的正常信號發揮作用，此將提供一種治療癌癥及以異常細胞增殖為特征的其它疾病的潛在治療方法。 美國專利公報第2005/0037383A1號中描述改性的可溶HDM2蛋白；為此HDM2蛋白編碼的核酸；適于X射線結晶分析的此蛋白晶體；此類蛋白及此類晶體用于鑒別、選擇或設計可用作抗癌劑的化合物的用途；及與改性HDM2結合的部分化合物本身(Schering-Plough Corp.)。 已描述據說會拮抗P53-Mdm2相互作用的小分子。WO00/15657(Zeneca Limited)描述作為Mdm2與P53之間相互作用的抑制劑的哌嗪-4-苯基衍生物。Grasberger等人(J.Med.Chem.，48(2005)第909-912頁)(Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&DevelopmentL.L.C.)描述有關作為活化細胞中P53的HDM2拮抗劑的苯并二氮雜 二酮的發現及共晶結構。Galatin等人(J.Med.Chem.47(2004)第4163-4165頁)描述P53-Mdm2相互作用的非肽磺酰胺抑制劑及mdm2過度表達細胞中P53依賴性轉錄的活化劑。 Vassilev(J.Med.Chem.(Perspective)第48卷，第14期，(2005)第1-8頁)(Hoffmann-LaRoche Inc.)描述腫瘤學應用中的若干小分子P53活化劑，包括下式 以上所列前四種化合物亦描述于Totouhi等人(Current Topics inMedicinal Chemistry第3卷，第2期(2005)第159-166頁，第161處)(HoffmannLa Roche Inc.)中。以上所列后三種化合物亦描述于Vassilev等人(Science第303卷(2004)第844-848頁)(Hoffmann La Roche Inc.)中且其與白血病活性的關聯已在Kojima等人(Blood，第108卷，第9期(2005年11月)第3150-3159頁)中進行研究。 Ding等人(J.Am.Chem.Soc.第127卷(2005)10130-10131)及(J.Med.Chem.第49卷(2006)3432-3435)中描述作為Mdm2-P53抑制劑的若干螺-羥吲哚化合物。 Lu等人(J.Med.Chem.第49卷(2006)3759-3762)描述作為MDM2-P53相互作用的小分子抑制劑的7--2-甲基-8-喹啉醇。 Chène(Molecular Cancer Research第2卷(2006年1月)第20-28頁)描述針對蛋白質-蛋白質界面的P53-Mdm2相互作用的抑制。美國專利公報第2004/0259867A1號及第2004/0259884A1號中描述順式咪唑(HoffmannLa Roche Inc.)且WO2005/110996A1及WO 03/051359中描述順式咪唑啉(Hoffmann La Roche Inc.)，作為抑制Mdm2與P53樣肽相互作用從而導致抗增殖作用的化合物。WO 2004/080460A1描述作為Mdm2-P53抑制劑用于治療癌癥的有取代哌啶化合物(Hoffmann La Roche Inc.)。EP 0947494A1描述苯氧基乙酸衍生物及苯氧基甲基四唑，充當Mdm2的拮抗劑且干擾Mdm2與P53之間的蛋白質-蛋白質相互作用，從而導致抗腫瘤特性(Hoffmann La Roche Inc.)。Duncan等人，J.Am.Chem.Soc.123(4)(2001)第554-560頁中描述來自鐮刀菌(Fusarium Sp.)的p-53-Mdm2拮抗劑復雜環肽(chlorofusin)。Stoll等人，Biochemistry 40(2)(2001)第336-344頁中描述拮抗人類致癌蛋白Mdm2與P53之間相互作用的查爾酮(chalcone)衍生物。 需要HDM2或MDM2蛋白的有效抑制劑，以便治療或預防癌癥、與細胞增殖相關的其它疾病狀態、與HDM2相關的疾病或由P53活性不足引起的疾病。本申請案揭示具有抑制或拮抗HDM2-P53及Mdm2-P53相互作用及/或活化細胞中的P53蛋白的效能的化合物。此前尚未揭示此類化合物的HDM2-P53及Mdm2-P53抑制活性。 專利技術概要 在其許多實施方案中，本專利技術提供具有HDM2或MDM2拮抗劑活性本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　式Ⅰ，　或其醫藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯或藥物前體，式中：　Ｒ↑［１］為雜環基、雜環烯基或雜芳基，其中所述雜環基、雜環烯基或所述雜芳基中每一個均獨立地在環上含有１－３個雜原子，且另外其中所述 雜環基或雜環烯基或雜芳基中每一個均由其雜原子之一連接至式Ⅰ中的羰基上，且另外其中所述雜環基、雜環烯基或雜芳基中每一個均可以是無取代或獨立地有至少一個選自基團Ｚ的相同或不同片斷取代；　或　Ｒ↑［１］為雜烷基或雜烯基，其中所述雜烷基 或雜烯基中每一個均含有１－３個雜原子，且另外其中所述雜烷基或雜烯基中每一個均由其雜原子之一連接至式Ⅰ中的羰基上，且另外其中所述雜烷基或雜烯基中每一個均可以是無取代或獨立地有至少一個選自基團Ｚ的相同或不同片斷取代；　其中各個Ｚ可相同或不 同且獨立地選自由以下各基團組成的一組：Ｈ、－ＯＲ↑［９］、－烷基ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－烯基ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］ＣＯＲ↑［９］、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氰基、鹵素、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基、三鹵烯基、二鹵烯基、單鹵烯基、三鹵雜烷基、二鹵雜烷基、單鹵雜烷基、三鹵雜烯基、二鹵雜烯基、單鹵雜烯基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜環烯基烯基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、環烯基烯基、－Ｏ－烷基、－Ｏ－烯基、－Ｏ－炔基、－Ｏ－雜烷基、－Ｏ－雜烯基、－Ｏ－芳基、Ｏ－芳基烷基、Ｏ－芳基烯基、－Ｏ－雜芳基、－Ｏ－雜芳基烷基、－Ｏ－雜芳基烯基、－Ｏ－雜環烯基、－Ｏ－雜環烯基烷基、－Ｏ－雜環烯基烯基、－Ｏ－雜環基、－Ｏ－雜環基烷基、－Ｏ－雜環基烯基、－Ｏ－環烷基、－Ｏ－環烷基烷基、－Ｏ－環烷基烯基、－Ｏ－環烯基、－Ｏ－環烯基烷基、－Ｏ－環烯基烯基、－Ｓ－烷基、－Ｓ－烯基、－Ｓ－炔基、－Ｓ－雜烷基、－Ｓ－雜烯基、－Ｓ－芳基、－Ｓ－芳基烷基、－Ｓ－芳基烯基、－Ｓ－雜芳基、－Ｓ－雜芳基烷基、－Ｓ－雜芳基烯基、－Ｓ－雜環烯基、－Ｓ－雜環烯基烷基、－Ｓ－雜環烯基烯基、－Ｓ－雜環基、－Ｓ－雜環基烷基、－Ｓ－雜環基烯基、－Ｓ－環烷基、－Ｓ－環烷基烷基、－Ｓ－環烷...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：馬耀，BR萊惠，GW小奇普，王耀林，SL伯金，ME沃斯，LG納爾，Y田，RJ多爾，郭竹艷，CO史崔克蘭，張儒民，MA麥可伊，潘威同，EM賽吉，CR吉比歐，
申請(專利權)人：先靈公司，阿爾巴尼分子研究公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]