穩定的卡立氨酯兒科混懸劑制造技術

本發明專利技術提供了兒科用和成人用的穩定的卡立氨酯藥物混懸劑。更特別地，該混懸劑是被羥丙甲基纖維素（ＨＰＭＣ）所穩定，以防止混懸顆粒的晶體生長，和防止藥物產品重結晶造成多晶型改變。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術提供了一種兒科和成人用的穩定的卡立氨酯(carisbamate)藥物混懸劑。 特別是，該混懸劑是穩定的，可防止混懸顆粒的晶體生長和防止藥物產品重結晶造成多晶 形改變。此外，掩蓋了制劑的味道以為吞咽片劑或膠囊困難的患者例如兒科患者提供容易 施用的制劑。
技術介紹
為了向患者口服施用藥物，藥學工業使用了多種劑型。口服施用的代表性劑型包 括液體溶 液、乳劑、或混懸劑(suspension)、和諸如膠囊或片劑的固體形式。固體口服劑型 通常用于可以輕松吞咽完整大片劑的成年人，因此，除了提供阻止藥物在口中的短暫過程 中的味道太明顯的方法外，在制藥中不需要考慮活性成分一貫的不良味道。這些方法可包 括為片劑提供適當的包衣，膠囊劑型的使用(膠囊的明膠外殼保持活性成分在其內部直至 膠囊被吞咽)，或者簡單牢固地壓片以致于片劑在口中的短暫時間過程中將不會開始分解。兒童、老人和其他許多人難于吞咽整個片劑甚至膠囊。因此，除了打算要完整吞 咽的片劑或膠囊之外，常需要以液體形式或以可咀嚼固體形式或可替代的固體形式提供藥 物，例如，可以噴灑到柔軟食物上并與食物一起完整被吞咽的小顆粒。對兒科患者和老年患 者來說，口服液體劑型具有許多優點。許多藥物具有苦味或其它不良味道，這可能是一個重 大的問題。對任何劑型的進一步要求是其必須是生物可利用的；即，一旦制劑達到胃部，該 制劑應當迅速釋放活性成分，并完全確保基本上全部量的活性成分被吸收。對于某些藥物來說，藥物在水中有限的溶解度在配制液體口服劑型中是一個問 題，這種情況下常使用混懸劑。然而，混懸劑會出現其特有類型的問題，即如果藥物在水中 具有一定的溶解度，保留在含水混懸劑中的微小顆粒會在晶型或大小上變化。這會在維持 適當的生物利用度上出現問題，因為晶粒大小可以影響吸收率，或者是由于重結晶過程能 改變混懸晶體的多晶型，被改變的晶型可能具有不同的生物利用度。因此，對能夠減少諸如 卡立氨酯微溶性晶體化合物的再結晶速率和/或多晶型變化的混懸制劑存在需求。專利技術概述本專利技術涉及一種藥物制劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的混懸劑，還添加了約1. 8 至約2. Omg/ml的羥丙甲基纖維素作為潤濕劑來穩定該混懸劑，并控制晶體生長和再形成， 以及穩定晶體結構。另一個方面是制備該混懸劑的方法，包括(a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶于大 約30%總體積的水中制備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖(sucralose)和覆盆子 調味劑(raspberry flavor) ； (c)在22°C下將羥丙甲基纖維素(HPMC)和卡立氨酯混合分 散到大約70%總體積的水中制備第二種溶液；(d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時混合，以形成穩定的混懸劑；和(e)加入檸檬酸一水合物，調節最終制劑的pH值至pH 3. 5到4. 5之間，優選目標pH為4. O。本專利技術的另一個方面是治療需要治療的疾病的方法，所述疾病選自癲癇、神經 性疼痛、震顫(tremor)、癲癇發生、神經保護、精神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、與神經 變性疾病例如癡呆相關的行為障礙，例如癡呆、智力遲鈍和孤獨癥中的行為障礙、雙相躁狂 (bipolar mania)、抑郁和焦慮，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的本專利技術的任何藥 物組合物。專利技術的詳細描述Bossinger等人的美國專利第3，265，728號中描述的很多取代的苯基烷基氨基甲 酸酯類化合物在哺乳動物中都具有抗驚厥活性，因此它們用于治療人類疾病，如癲癇。更特別地，化合物S-(2_(2-氯苯基)-2_羥乙基)氧代甲酰胺(它也被適當地命名 為1，2_乙二醇，{1-2-氯苯基}-2_氨基甲酸酯，[S]-)在下文中被稱為卡立氨酯(以下所示)，目前正在被開發上市作為治療成人和兒童局部開始發作的輔助療法。 卡立氨酯1，2-乙二醇，{1-2-氯苯基}-2-氨基甲酸酯，[S]本專利技術提供了主要用于兒科或者不能吞咽片劑的患者使用的卡立氨酯的含水混 懸劑。卡立氨酯和相關化合物可以按照美國專利第6，103，759號所公開的方法制備，其 公開內容由此被通過參照弓I入本文。本專利技術涉及一種藥物制劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的穩定混懸劑，還添加了 潤濕劑、晶體穩定劑、緩沖劑、抗微生物劑和調味劑來改善口感。卡立氨酯已經被質疑用來制成含水混懸劑，因為它微溶于水，即，大于2mg/ml，以 至于溫度的改變可以引起卡立氨酯顆粒溶于含水混懸介質中，然后在剩下的卡立氨酯晶體 上重結晶，并改變最終晶體的大小，或者以不同的多晶型重結晶。晶粒大小或多晶型的這種 變化，例如從A型變成B型，可以引起混懸劑生物利用度的不希望的改變。本專利技術是部分基 于發現了以適當濃度加入羥丙甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)會防止這種晶體生 長或使之穩定化，從而可用于使混懸劑穩定化，維持生物利用度，和提高產品的貯存期限。羥丙甲基纖維素(HPMC)在醫藥工業中以多種方式使用，包括在控釋藥物制劑中 構建親水性基質，和在固體化合物的固體分散體中作為潤濕劑和載體。本專利技術是部分基于 發現了以約1. 8到約22. Omg/ml的量加入羥丙甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)可 以用于穩定卡立氨酯含水混懸劑中的晶體，控制晶體生長和再形成，從而穩定晶體結構和 維持多晶型。HPMC在本專利技術制劑中也可以充當潤濕劑。將HPMC加到卡立氨酯的含水混懸劑中會顯著減緩卡立氨酯混懸晶體的晶粒大小和溶解性和重結晶的變化，從而減緩從多晶 型A轉變成多晶型B。如果不加入適當濃度的HPMC來穩定混懸劑，經過一段時間，卡立氨酯 晶粒大小的變化和多晶型的改變可以引起活性藥物生物利用度的不希望的改變。口服組合物可任選包括制劑領域已知的附加成分，如甜味劑、調味物質 (flavoring substance)、粘度調節劑等成分。例如，可通過加入藥學可接受的懸浮劑到溶 液中來增強混懸劑的物理穩定性。在本專利技術中，卡立氨酯和緩沖液的苦味，以及與一些處方的PH相關的令人不快的 味道可任選通過一種或更多種濃郁的甜味劑來掩蓋，如三氯蔗糖、糖精、糖精鈉或鉀或鈣、 丁磺氨鉀或環磺酸鈉，或通過使用糖來掩蓋，如甘露醇、果糖、蔗糖和麥芽糖等。甜味劑的濃 度可從0.04%到0.5%，特別是約0.4%。本專利技術優選的甜味劑是約4mg/ml的三氯蔗糖。可任選進一步通過加入一種或更多種調味物質來使該溶液的可口性最佳化。適當 的調味物質是水果調味劑，如櫻桃、覆盆子、黑加侖或草莓調味劑，或更強的調味劑，如焦糖 巧克力調味劑(Caramel Chocolate flavor)、薄荷涼調味劑(Mint Cool flavor)、幻想調 味劑(Fantasy flavor)等。發現在本專利技術組合物中使用覆盆子水果調味劑會產生非常好 的味道掩蓋效果。調味物質的總濃度可從0. 1到5. 0mg/ml，優選從0. 3%到3. 0mg/ml，更優 選從 1. 5 到 2. 5mg/ml。本專利技術含水混懸劑的藥代動力學性質可能在一定程度上進一步取決于卡立氨酯 固體的物理_化學性質，例如晶粒大小和晶型。本專利技術的含水組合物方便地進一步包含懸浮劑和潤濕劑，以及任選地防腐劑或抗 微生物劑、緩沖劑或PH調節劑、和等滲劑的一種或更多種。個別成分可同時發揮這些試劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含水混懸劑形式的藥物組合物，包括：ａ）約１０到約３０ｍｇ卡立氨酯；和ｂ）約５．０到約１５．０ｍｇ羥丙甲基纖維素；和ｃ）約１ｍｌ水。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2007-10-31 60/984,144一種含水混懸劑形式的藥物組合物，包括a)約10到約30mg卡立氨酯；和b)約5.0到約15.0mg羥丙甲基纖維素；和c)約1ml水。2.根據權利要求1的組合物，其中，該組合物進一步包含懸浮劑和潤濕劑，以及任選地 防腐劑、緩沖劑、甜味劑和調味劑的一種或更多種。3.一種制備藥物組合物的方法，包括(a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶于大約30%總體積的水中制備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖和調味劑；(c)在22°C下將羥丙甲基纖維素(HPMC)和卡立氨酯混合分散到大約70%總體積的水 中制備第二種溶液；(d)將第一種溶液加到...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R恩布里希茨，C德利爾斯尼德，
申請(專利權)人：詹森藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：BE[比利時]