本發(fā)明專利技術(shù)關(guān)于一種產(chǎn)物，其含有右式(I)的化合物
或此化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種具有PDE5抑制
特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其在涉及血管
收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經(jīng)一段時間地用于治
療用途。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)關(guān)于一種產(chǎn)物，其含有下式(I)的化合物(I)或此化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的±卜與至少一種具有PDE5抑制特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合， 其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經(jīng)一段時間地用于治療用途。
技術(shù)介紹
PCT公開案WO 02/053557描述了包括式(I)化合物的內(nèi)皮 素受體拮抗劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑在涉及血管收縮的各種疾 病(尤其是心臟衰竭、心絞痛、肺高壓癥及全身性高血壓及勃 起功能障礙)治療中的用途。以下專利文件中已特別描述了 PDE-5抑制劑□ US 5,250,534(描述作為PDE-5抑制劑的吡唑幷嘧啶酮衍生 物且尤其是西地那非(sildenafil)及其尤其用于高血壓及心 臟衰竭的用途)及EP 1 097 711(尤其描述西地那非用于肺 高壓癥的用途)；□ WO 99/24433(尤其描述伐地那非(vardenafil)及其尤其用于 高血壓、心絞痛及勃起功能障礙的用途)；□ US 5，859,006(尤其描述他達(dá)那非(tadalafil)及其尤其用于 高血壓、肺高壓癥、絞痛癥及充血性心臟衰竭的用途)；□ WO 00/27848(尤其描述優(yōu)地那非(udenafil)及其用于陽痿的用途)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本申請者現(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)式(I)化合物與具有PDE5抑制特 性的化合物的組合在涉及血管收縮的疾病的治療中產(chǎn)生意外 的協(xié)同效應(yīng)。因此，本專利技術(shù)的一 目標(biāo)為一種產(chǎn)物，其含有如上所述的 式(I)化合物或式(I)化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種 (且較佳 一 種)具有PDE5抑制特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接 受的鹽的組合，其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、 個別地或歷經(jīng)一段時間地用于治療用途。以下段落提供本專利申請案中所用的各種術(shù)語的定義且 意欲在整個說明書及申請專利范圍中 一 致地應(yīng)用，除非另外 明確闡明的定義提供更廣泛或更狹隘的定義。PDE-5在本申請案中代表5型環(huán)3'，5'-單磷酸鳥苷 (cGMP)磷酸二酯酶。當(dāng)提及治療用途時，同時地或同時的在本申請案中 意謂相關(guān)治療用途兩種或兩種以上活性成份經(jīng)由相同途徑同 時投藥。當(dāng)提及治療用途時，個別地或個別的在本申請案中 意謂相關(guān)治療用途兩種或兩種以上活性成份經(jīng)由至少兩種不 同途徑大約同時投藥。治療性投藥歷經(jīng) 一 段時間在本申請案中意謂兩種或兩 種以上成份在不同時間投藥，且詳言之為活性成份的一完全 投藥完成后再開始投與其它成份的投藥方法。以此方式有可 能投與活性成份的一歷時數(shù)月，隨后投與其它活性成份。在 此情況下，不發(fā)生同時投藥。涉及血管收縮的疾病尤其意謂高血壓、肺高壓癥(包括 肺動脈高壓)、糖尿病性動脈病、心臟衰竭、勃起功能障礙或 心絞痛。具有PDE5抑制特性的化合物意謂當(dāng)接受描述于本專 利申請案中的PDE5 IC5o測定測試時，具有等于或低于l 的ICso值的化合物。具有PDE5抑制特性的化合物的特定實(shí)例包括具有以下 結(jié)構(gòu)(名稱)的化合物5(他達(dá)那非)(優(yōu)地那非)。術(shù)語醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽指無毒性無機(jī)或有機(jī)酸加成6鹽及/或堿加成鹽。可參考Salt selection for basic drugs, 戶/m亂(1986)， 33， 201-217。此外，應(yīng)了解若適當(dāng)及有利任何對式(I)化合物或?qū)哂?PDE5抑制特性的化合物的提及均如同亦提及其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽。較佳地，根據(jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)物將使得式(I)化合物與具有 PDE5抑制特性的化合物意欲用于同時或歷經(jīng)一段時間發(fā)生 的治療用途。根據(jù)本專利技術(shù)的一較佳變體，式(I)化合物與具有PDE5抑制 特性的化合物將意欲同時投與。根據(jù)本專利技術(shù)的另一較佳變體，式(I)化合物與具有PDE5 抑制特性的化合物將意欲歷經(jīng) 一 段時間投與。為達(dá)成根據(jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)物的治療用途，意欲段時間將至 少為一周，且較佳為至少一個月或多個月(例如6個月)。此段 時間亦可能為接受產(chǎn)物的患者的終生。較佳地，式(I)化合物 可與具有PDE5抑制特性的化合物交替投藥，且此投藥之間的 時間間隔將不超過兩天或三天(且更佳不超過 一 天)。具有PDE5抑制特性的化合物較佳選自西地那非、伐地那 非、他達(dá)那非及優(yōu)地那非。具有PDE5抑制特性的化合物更佳 為西地那非或他達(dá)那非。根據(jù)本專利技術(shù)的一尤其較佳的變體，具有PDE5抑制特性的 化合物為西地那非。根據(jù)本專利技術(shù)的另一尤其較佳的變體，具有PDE5抑制特性 的化合物為他達(dá)那非。式(I)化合物與具有PDE5抑制特性的化合物的投藥途徑 較佳相同。詳言之，式(I)化合物及具有PDE5抑制特性的化合 物的常見投藥途徑為靜脈內(nèi)途徑或口服途徑(且尤其為口服 途徑)。盡管將必須由治療醫(yī)師來確定根據(jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)物的精確 投藥劑量，但預(yù)期0.05 mg至2 mg(且較佳O.l mg至1 mg)式(I) 化合物/公斤患者體重的劑量與0.01 mg至l mg(且較佳0.05 mg至0.5 mg)他達(dá)那非/公斤患者體重的劑量的組合(兩種化合物均意欲藉由口服途徑來投藥)，或與O.l mg至2 mg(且較佳 0.2 mg至l mg)西地那非/公斤患者體重的劑量的組合(兩種化 合物亦均意欲藉由口服途徑來投藥)將為適當(dāng)?shù)摹Ｒ庥愿鶕?jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)物來治療的疾病較佳選自高血 壓、肺高壓癥、糖尿病性動脈病、心臟衰竭、勃起功能障礙 及心絞痛。意欲以根據(jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)物來治療的疾病更佳選自 高血壓及肺高壓癥。特定言的，意欲以根據(jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)物來 治療的疾病為肺高壓癥(且尤其為肺動脈高壓)。本專利技術(shù)亦關(guān)于一種醫(yī)藥組合物，其含有作為活性成份的 下式(I)的化合物(I)或此化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種(且較佳一種) 具有PDE5抑制特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組 合，以及至少一種賦形劑。本專利技術(shù)另外關(guān)于下式(I)的化合物(I)或此化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種(且較佳一種) 具有PDE5抑制特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合用于制造意欲治療需要血管擴(kuò)張的疾病的藥物的用途。此外，所指示的根據(jù)本專利技術(shù)的較佳產(chǎn)物當(dāng)然亦可在經(jīng)必 要的修改后適用于本專利技術(shù)的醫(yī)藥組合物及用途。以下實(shí)例描述本專利技術(shù)的特定實(shí)施例，其用以更詳細(xì)地闡 明本專利技術(shù)而不以任何方式限制其范疇。實(shí)施方式 ， 實(shí)例為闡明本專利技術(shù)的有效性，在兩個不同高血壓模型(亦即Dahl鹽敏感性大鼠模型及自發(fā)性高血壓大鼠模型)中研究以 0.3 mg/kg的劑量經(jīng)口投與的式(I)化合物與以10 mg/kg的劑量 經(jīng)口投與的他達(dá)那非的組合。此外，在自發(fā)性高血壓大鼠模 型中研究以0.3 mg/kg的劑量經(jīng)口投與的式(I)化合物與以30 mg/kg的劑量經(jīng)口投與的西地那非的組合。在下文題為本發(fā) 明化合物的藥理學(xué)特性的部分中詳述所用方案。本專利技術(shù)化合物的藥理學(xué)特性可使用下文所述的實(shí)驗(yàn)方法展示本專利技術(shù)化合物的藥理學(xué) 特性。Dahl鹽敏感性大鼠模型自Harlan (Netherlands)購得Dahl鹽敏感性(Dahl-S)大鼠。在環(huán)境適應(yīng)期間將大鼠成群安置且在植入遙測裝置之后單個 安置。所有動物維持于相同條件下且可自由獲取普通球粒大 鼠食物及水。Dahl鹽敏感性大鼠僅在暴露于鹽攝取后才出現(xiàn) 高血壓。對其投與高鹽(8。/。)飲食(Purina列5500)。開始投與鹽 后5周，在經(jīng)吸入2.5%本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種產(chǎn)物，其含有下式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或此化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種具有ＰＤＥ５抑制特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經(jīng)一段時間地用于治療用途。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2006.8.29 IB PCT/IB2006/052999;2006.10.19 IB PCT/I1. 一種產(chǎn)物，其含有下式(I)的化合物或此化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種具有PDE5抑制特性的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經(jīng)一段時間地用于治療用途。2. 如權(quán)利要求l的產(chǎn)物，其中具有PDE5抑制特性的化合物選自 西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達(dá)那非 (tadalafil)及優(yōu)地那非(udenafil)。3. 如權(quán)利要求2的產(chǎn)物，其中具有PDE5抑制特性的化合物為他 達(dá)那非。4. 如權(quán)利要求2的產(chǎn)物，其中具有PDE5抑制特性的化合物為西 地那非。5. 如權(quán)利要求l的產(chǎn)物，其中涉及血管收縮的疾病選自高血 壓、肺高壓癥、糖尿病性動脈病、心臟衰竭、勃起功能障...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬丁內(nèi)·克洛澤爾，
申請(專利權(quán))人：埃科特萊茵藥品有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH
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