苯基－氧雜環丁烷基衍生物制造技術

描述了并要求保護一些新型有機化合物，這些化合物特別是可用于治療由（人）自身免疫系統觸發的疾病。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】苯基-氧雜環丁烷基衍生物本專利技術涉及多環化合物、其制備方法、其作為藥物的用途以及包含其的藥物組合物。 更具體地講，本專利技術在第一方面提供了式I的化合物和/或其可藥用的鹽 其中X是氨基、烷基氨基、羥基、烷氧基或鹵素；Rl、R2、R3和R4彼此獨立地是H或低級烷基；R5是任選地被鹵素取代的烷氧基、任選地被鹵素取代的C3_6環烷氧基；R6是氰基、酰基、任選地被商素取代的烷基或被烷氧基取代的烷基；且R7是H、任選地被鹵素取代的低級烷基、任選地被鹵素取代的低級烷氧基或鹵素。鹵素可以是氟、氯或溴，優選氟或氯，更優選地是氟。作為一種基團或存在于一種基團中的烷基可以是直鏈或支鏈的并且可包含最多8 個碳原子。出現在烷基的上下文中的低級表示具有最多4個碳原子的基團。烷基的實例有 甲基、乙基、丙基、異_丙基、丁基、仲_ 丁基、異_ 丁基、叔_ 丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為一種基團或存在于一種基團中的烷氧基可以是直鏈或支鏈的并且可包含最 多8個碳原子。出現在烷氧基的上下文中的低級表示具有最多四個碳原子的基團。烷氧基 的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異_丙氧基、丁氧基、仲_ 丁氧基、異_ 丁氧基、叔_ 丁氧 基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。被鹵素取代的烷基或烷氧基可以是被1至5個鹵素取代的(V8烷基或Ci_8烷氧基， 例如cf3或CF3-CH2-O-。Ci_8烷基-鹵代(V8烷氧基可以是被Ci_8烷基進一步取代、例如在 1位上被進一步取代的鹵代(V8烷氧基。這同樣適用于其它基團。本文所用的酰基是RdC0基團，其中Rd是H、Cm烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷氧基、 (V6烷氧基、芐基或芐氧基。酰基優選地是(V6烷基-co、(V6烷氧基-co、芐氧基-co或芐基-co，更優選地是 (V6烷基-co或Ci_4烷氧基-C0，特別是Ci_4烷基-CCKCh烷氧基-co、叔-丁氧基羰基或乙酰基。本文所用的烷基氨基表示其中胺的一或兩個氫被具有1至8個并包括1和8個 碳原子的直鏈或支鏈烷基代替的胺。優選的烷基氨基是低級烷基氨基。烷基氨基的實例 包括N-甲基氨基、N, N- 二甲基氨基、N-乙基氨基、N, N- 二乙基氨基、N-正-丙基氨基、N， N- 二-正-丙基氨基、N-異-丙基氨基、N，N- 二-異-丙基氨基、N- 丁基氨基等。獨立地、集合性地或以任何組合或亞組合的形式優選下面的含義i)Rl是H或甲基；ii)R2 是 H 或甲基;iii)R3 是 H 或甲基；iv)R4 是 H 或甲基；v) R1具有與R2相同的含義；vi) R1具有與R3相同的含義；vii)Rl、R2、R3 和 R4 都是氫;viii)R5是任選地被鹵素取代的烷氧基或任選地被鹵素取代的C3_6環烷氧基，更 優選地是烷氧基或C3_6環烷氧基，甚至更優選地是低級烷氧基；ix) R6是氰基或酰基，更優選地是氰基；x) R7 是氫；xi)X 是氨基；xii)X 是羥基；xiii)X是氨基烷基；xiv)X 是氟；式I的化合物可以以游離形式或鹽形式例如可藥用鹽的形式存在。將意識到本文 所述化合物，特別是式I的化合物，可以以異構體例如旋光異構體的形式存在。例如，R4可 以包含一個不對稱碳原子，例如當R4是支鏈烷基時。或者在另一個實例中，就式(I)化合 物中基團X與之相連的碳原子而言，該碳原子還可包含3個不同的配體并因此本身可表示 一個不對稱中心。本文所用的術語“異構體”是指具有相同分子式，但是原子的排列和構型不同的不 同化合物。同樣，本文使用的術語“光學異構體”或“立體異構體”是指給定的本專利技術化合物 可以存在的各種立體異構構型的任何一種并且包括幾何異構體。應當理解的是，在碳原子 的手性中心上可以連接取代基。因此，本專利技術包括該化合物的對映異構體、非對映異構體或 外消旋體。“對映異構體”是一對彼此是不可重疊的鏡像的立體異構體。一對對映異構體的 1 1的混合物是一種“外消旋”混合物。在適宜的情況中用該術語來命名一種外消旋混合 物。“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱原子，但是不是彼此的鏡像的立體異構體。絕 對立體化學是根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來進行指定的。當一種化合物是純的對 映異構體時，可用R或S來指定各手性碳的立體化學。可以根據它們在鈉D線波長下旋轉 平面偏振光的方向(右旋或左旋)來將絕對構型未知的拆分化合物命名為(+)或(_)。本 文所述的某些化合物包含一個或多個不對稱中心，并且因此可產生對映體、非對映異構體、 以及可以根據絕對立體化學被定義為(R)_或(S)_形式的其它立體異構形式。本專利技術包括 所有該類可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間體混合物。(R)_和(S)_旋 光異構體可以用手性合成子或手性試劑來進行制備，或者可以用常規技術來進行拆分。如 果該化合物包含雙鍵，則其取代基可以為E或Z構型。如果該化合物包含二取代的環烷基， 則該環烷基取代基可具有順式_或反式_構型。本專利技術還包括所有的互變異構形式。本文所用的術語“可藥用的鹽”是指保留了本專利技術化合物的生物有效性和性質、 在生物學或其它方面沒有不利作用的鹽。在許多情況中，本專利技術的化合物能憑借存在的氨基和/或羧基或與其類似的基團形成酸和/或堿鹽。可以用無機酸和有機酸來形成可藥 用的酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫 鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚酸鹽(glue印tate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯甲酸鹽、鹽酸鹽/ 氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽(napsylate)、 煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗 糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可由其形成鹽的無機酸 包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其形成鹽的無機酸包括例如乙酸、丙酸、 羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等。可以用無機和有機堿形成可藥用的堿 加成鹽。可由其形成鹽的無機堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁；特別優 選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可由其形成鹽的有機堿包括例如伯、仲和叔胺、包括天然存 在的被取代的胺在內的被取代的胺、環狀胺、堿性離子交換樹脂等，特別是如異丙胺、三甲 胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本專利技術可藥用的鹽可以由母體化合物、堿性或酸性 部分，通過常規化學方法來進行合成。該類鹽通常可通過將這些化合物的游離酸形式與化 學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或者將這些化 合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應典型地是在水或有 機溶劑或水和有機溶劑的混合物中進行的。在適宜的情況中，通常優選非水性介質如醚、 乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington' s Pharmace本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式Ⅰ的化合物和／或其可藥用的鹽　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｘ是氨基、烷基氨基、羥基、烷氧基或鹵素；　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４彼此獨立地是Ｈ或低級烷基；　　Ｒ５是任選地被鹵素取代的烷氧基、任選地被鹵素取代的Ｃ↓［３－６］環烷氧基；　　Ｒ６是氰基、酰基、任選地被鹵素取代的烷基或被烷氧基取代的烷基；且　　Ｒ７是Ｈ、任選地被鹵素取代的低級烷基、任選地被鹵素取代的低級烷氧基或鹵素。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】EP 2007-11-30 07122001.6式I的化合物和/或其可藥用的鹽其中X是氨基、烷基氨基、羥基、烷氧基或鹵素；R1、R2、R3和R4彼此獨立地是H或低級烷基；R5是任選地被鹵素取代的烷氧基、任選地被鹵素取代的C3-6環烷氧基；R6是氰基、酰基、任選地被鹵素取代的烷基或被烷氧基取代的烷基；且R7是H、任選地被鹵素取代的低級烷基、任選地被鹵素取代的低級烷氧基或鹵素。FPA00001142684300011.tif2.權利要求1的化合物，其中X是氨基或羥基，更優選地是氨基。3.權利要求1的化合物，其中Rl、R2、R3和R4是H。4.權利要求1的化合物，其中R5是任選地被鹵素取代的烷氧基或任選地被鹵素取代的 C3_6環烷氧基，R5優選地是烷氧基或C3_6環烷氧基，更優選地是低級烷氧基。5.權利要求1的化合物，其中R6是氰基或酰基，更優選地是氰基。6.用作藥物的如前面任意一項權利要求所述的式I化合物或其可藥用的鹽。7.—種藥物組合物，其包含如前面任意一項權利要求所述的式I化合物或其可藥用的 鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。8.用于預防或治療由淋巴細胞介導的病癥或疾病的如前面任意一項權利要求所述的 式I化合物或其可藥用的鹽。9.一種藥物組合，其包含a)第一種物質，其是游離或可藥用鹽形式的如前面任意一項 權利要求所述的式I化合物，和b)至少一種共給藥劑，其是免疫抑制劑、免疫調節劑、抗炎 劑、化療或抗感染劑。10.一種預防或治療需要該類治療的個體的由淋巴細胞介導的病癥或疾病的方法，其 包括給所述個體施用有效量的如前面任意一項權利要求所述的式I化合物或其可藥用的11.一種制備式(I)化合物的方法，其中的變量如權利要求1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R阿爾貝特，NG庫克，F澤克里，I劉易斯，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]