在皮膚病癥的治療中有用的苯并二氮雜＊酮化合物制造技術

本發明專利技術提供了一族苯并二氮雜酮化合物以及它們的藥用組合物。本發明專利技術還提供了通過給予苯并二氮雜酮來處理某些皮膚病癥（例如特異性皮炎、紅斑痤瘡或牛皮癬）的方法以及通過將角質化細胞暴露于苯并二氮雜酮來降低此類細胞的增殖的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體上涉及在處理異常的皮膚病癥中有用的藥物化合物領域。更確切地 說，本專利技術涉及苯并二氮雜罩酮化合物以及使用它們治療與表皮增生例如牛皮癬有關的皮 膚病癥的方法。
技術介紹
異常的皮膚病癥折磨著世界上數百萬的人。遭受皮膚病癥的患者由于病癥經常經 歷疼痛和/或不適。對于一些患者，疼痛或不適可能是十分嚴重的。一個患者睡眠、完成日 常工作、和/或參加某些運動的能力可能會受某些皮膚病癥影響。除了身體的不安，皮膚病 癥可能對一個患者的心理健康具有有害的影響。例如，某些皮膚病癥會在患者的皮膚上產 生難看的瘡，從而使一些患者逃避社會互動和/或變得情緒沮喪。紅斑痤瘡就是這樣一種 可以具有心理影響的病癥，因為它經常引起面部變紅并且出現難看的、類似痤瘡的丘疹。眾多皮膚病癥的一個特征是表皮增生。表皮增生是在表皮組織中的正常安排中正 常細胞數目的異常的增加。研究已經證明，角質化細胞的過度增長通常與表皮增生有關。 有可能的是表皮增生涉及復雜的多細胞炎癥事件。然而，全反式維甲酸(RA)或其前體全反 式視黃醇(ROL)對皮膚的局部處理也導致表皮增生。參見例如Varani J，et al.，(2001) J.Invest. Dermatol, 117 :1335_1341。與表皮增生有關的代表性皮膚病癥包括牛皮癬以及特異性皮炎。參見例如 Krueger GC, et al.，(1984) J. Am. Acad. Dermatol. 11 :937_947 ；Fry L. (1988)，Brit. J.Dermatol. 119:445-461。牛皮癬是一種慢性的、炎性的過度增生性皮膚病癥，它影響著總人口的大約 2%。每年報道大約150,000的牛皮癬新病例以及大約400人死于牛皮癬。參見Stern， R. S. (1995)Dermatol. Clin. 13 :717_722。典型的牛皮癬的癥狀包括皮膚損傷、發紅、炎癥、 或皮膚斑，這些斑會變干、變紅、覆蓋有銀色皮屑、龜裂、和/或疼痛。另外的癥狀包括關節 疼痛或酸痛，盡管這些癥狀典型地與牛皮癬關節炎相關聯。牛皮癬可以侵襲皮膚的所有部 分，但是它在軀干、頭皮、肘、膝或在手指甲或腳趾甲上更常見。牛皮癬的癥狀在響應割傷、 燒傷、昆蟲叮咬或其他皮膚外傷時會變得更嚴重。牛皮癬的癥狀在具有免疫系統缺陷(例 如受AIDS折磨的病人)或接受癌癥化療的患者還會更嚴重。存在數種類型的牛皮癬。最常見的牛皮癬類型是慢性斑塊綜合癥。這種類型的牛皮癬包括在病癥過程中的間期性的減輕和復發。若不進行治療，斑塊牛皮癬會演變成一種 更嚴重的病癥，例如膿皰性牛皮癬或紅皮病型牛皮癬。在膿皰性牛皮癬中，皮膚上的紅色區 域包括帶膿的水皰。紅皮病型牛皮癬的特征是紅色和皮屑的皮膚大斑塊。患有紅皮病型牛 皮癬的患者經常抱怨皮膚的受侵襲的斑塊很癢和/或疼痛。皮褶牛皮癬的特征是光滑的發 炎的皮膚區域，典型地在皮膚皺襞上出現)。滴狀牛皮癬在皮膚上存在數目眾多的淚珠狀的 點并且經常與鏈球菌的喉嚨感染相關。指甲牛皮癬的特征是手指或腳趾甲的變化。這種類 型的牛皮癬經常涉及指甲之下的變色或指甲之下皮膚的增厚。目前用于治療牛皮癬的方法具有諸多缺點。例如，許多目前可得的、局部的抗牛皮 癬試劑引起皮膚發炎，不能用于延長的持續時間，和/或如果突然終止治療則會導致牛皮 癬病癥的侵蝕性復發。抗炎劑類盡管能夠減輕某些癥狀，但是不會治療根源性疾病。當前 另一種的治療選擇，光化學療法，可以導致鱗狀上皮細胞以及黑色素瘤皮膚癌。因此，對有效地治療皮膚病癥(例如牛皮癬)的新的組合物以及方法存在需要。
技術實現思路
本專利技術提供了苯并二氮雜罩酮化合物、使用苯并二氮雜草酮化合物來處理不同病 癥的方法以及使用苯并二氮雜罩酮化合物來減少角質化細胞增生的方法。一方面，本專利技術提供了由化學式I代表的一種化合物 包括其鹽類，酯類以及藥物前體，其中R1 是 H 或 C^6 烷基；R2 是 H 或 Cp6 烷基；R3 是 Cp6 烷基；R4是羥基或氟；在由化學式I所代表的化合物的立構中心的立體化學構型是R、S或它們的一個混 合；并且前提是所述化合物不是10由化學式I所包括的族的化合物可以存在于藥用組合物中，此類藥用組合物包括 一種在此描述的化合物以及一種藥學上可接受的載體。在某些實施方案中，該藥用組合物 進一步包括一種類固醇、環孢霉素、維生素D、維生素D類似物、角質層分離劑、局部類視黃 醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、或煤焦油。在另一方面，本專利技術提供了治療皮膚病癥的一種方法。該方法包括將一個治療有 效量的一種具有化學式I的化合物(如在此描述的)給予對其有需要的一位受試者以改善 該病癥的一種癥狀。可以治療多種皮膚病癥，特別是與表皮增生相關聯的那些病癥。在某 些實施方案中，該皮膚病癥是特異性皮炎、紅斑痤瘡或牛皮癬。在另一方面，本專利技術提供了治療表皮增生的一種方法。該方法包括將一個治療有 效量的一種具有化學式I的化合物(如在此描述的)給予對其有需要的一位受試者以改善 該表皮增生的一種癥狀。在某些實施方案中，本專利技術提供了一種聯合治療。例如，在某些實施方案中，上述 方法中的一種進一步包括給予一位受試者一種治療劑，該治療劑選自下組，其構成為類固 醇、環孢霉素、維生素D、維生素D類似物、角質層分離劑、局部類視黃醇、鈣調神經磷酸酶抑 制劑、以及煤焦油。多種不同的類固醇、環孢霉素、維生素D類似物、角質層分離劑、局部類 視黃醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑以及煤焦油是符合本專利技術的。在某些實施方案中，該類固醇 是一種局部皮質類固醇。在某些實施方案中，該局部皮質類固醇是曲安奈德或二丙酸貝塔 米松；該維生素D類似物是卡泊三醇；該角質層分離劑是地蒽酚；該局部類視黃醇是維甲酸 或他扎羅汀；并且鈣調神經磷酸酶抑制劑是他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、或ISA247。在另一方面，本專利技術提供了用于減少角質化細胞增殖的一種方法。該方法包括將 角質化細胞暴露于在此所描述的具有化學式I的一種化合物中。具體實施例方式定義為了有助于理解本專利技術，以下術語具有以下所定義的含義。術語“苯并二氮雜罩”(benzodiaz印ine)是指稠合到一個苯環上的一個七元非芳 香族雜環，其中該七元環具有作為該雜環的一部分的兩個氮原子。這兩個氮原子在1和4 位上，如在以下通用結構中所示出。該苯并二氮雜罩可以被一個酮類基團(典型地在2-位上)或被兩個酮類基團(各自在2-和5-位上)進行取代。為了本專利技術的目的，該苯并二氮雜罩化合物包括在該七元 非芳香族雜環上的不同的取代基。術語“烷基”(alkyl)是本領域公認的，并且包括飽和的脂肪族基團，包括直鏈烷基 基團、支鏈烷基基團、環烷基基團、烷基取代的環烷基基團、以及環烷基取代的烷基基團。代 表性的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、以及環丙基甲基。術語“羥基”是指-0H。例如，由一個羥基取代的戊烷具有化學式CH3 (CH2) 3CH20H。術語“藥用組合物”是指一種活性劑與一種載體(惰性或活性)的組合，從而使得 該組合物在活體內或在活體外特別適合用于診斷或治療性用途。術語“藥學上可接受的載體”是指任何標準的藥用載體，例如一種磷酸鹽緩沖鹽溶 液、水本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種由以下化學式Ⅰ代表的化合物：　　＊＊＊　Ⅰ　　包括其鹽類、酯類以及藥物前體，其中　　Ｒ↑［１］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｒ↑［２］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｒ↑［４］是羥基或氟；　　在由化學式Ⅰ所代表的化合物的立構中心的立體化學構型是Ｒ、Ｓ或它們的一個混合；并且前提是所述化合物不是　　＊＊＊。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2007-11-6 60/985,898一種由以下化學式I代表的化合物包括其鹽類、酯類以及藥物前體，其中R1是H或C1 6烷基；R2是H或C1 6烷基；R3是C1 6烷基；R4是羥基或氟；在由化學式I所代表的化合物的立構中心的立體化學構型是R、S或它們的一個混合；并且前提是所述化合物不是FPA00001146452200011.tif,FPA00001146452200012.tif2.如權利要求1所述的化合物，其中R4是氟。3.如權利要求1所述的化合物，具有以下結構4.如權利要求1所述的化合物，其中R4是羥基。5.如權利要求1所述的化合物，具有以下結構6.如權利要求1所述的化合物，具有以下結構7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2和R38.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2和R39.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2和R3 是C^3焼基。 是甲基。 是乙基。10.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2和R3是異丙基。11.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2是H并且R3是異丙基。12.如權利要求5所述的化合物，其中R1是H或甲基；并且R2和R3是CV3烷基。13.如權利要1所述的化合物，其中該化合物是(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(2-甲 芐基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(3-甲 芐基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜草-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(4-甲芐 基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜萆-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2，3- 二甲芐基)-5- (4-羥苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯 _3_ (3，5- 二乙芐基)-5- (4-羥 苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜罩_2 (3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(2-異丙 芐基)-1Η-苯并[e][l，4] 二 氮雜蕈 _2 (3H)_ 酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(3-異 丙芐基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜罩_2 (3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(4-異 丙芐基)-1Η-苯并[e] [1,4] 二氮雜罩-2(3H)_酮、(Z)_7_氯_3-(2，3_ 二異丙芐 基)-5- (4-羥苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩 _2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2,4- 二異丙 芐基)-5-(4_ 羥苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 _2 (3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2，5-二 異丙芐基)-5_(4-羥苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜草_2 (3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2， 6_ 二異丙芐基)-5-(4_羥苯基)-1Η-苯并[e] [1,4] 二氮雜罩_2(3H)_酮、 (Z)-7-氯-3-(3，4- 二異丙芐基)-5-(4_羥苯基)-1Η-苯并[e] [1,4] 二氮雜革 -2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (3，5- 二異丙芐基)_5_ (4-羥苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜 罩-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-1_ 甲基 _3-(2_ 甲芐基)-1Η_ 苯并[e][l，4] 二氮雜草-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-1_甲基-3_(3_甲芐基)-1Η_苯并[e] [1,4] 二氮雜罩-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-1_甲基_3-(4_甲芐基)-1Η_苯 并[e] [1，4] 二氮雜罩-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2，3- 二甲芐基)-5- (4-羥苯基)-1-甲 基-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜罩-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2，4-二 甲芐基)-5-(4-羥 苯基)-1-甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜草-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2，5-二甲芐 基)-5-(4_ 羥苯基)-1_ 甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜草 _2 (3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2， 6_ 二甲芐基)-5-(4_羥苯基)-1_甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜草-2 (3H)-酮、 (Z)-7-氯-3-(3，5-二甲芐基)-5-(4_羥苯基)-1_甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 -2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2-乙芐基)-5- (4-羥苯基)甲基-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜 罩-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (3-乙芐基)-5- (4-羥苯基)甲基-IH-苯并[e] [1，4] 二 氮雜罩-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (4-乙芐基)-5- (4-羥苯基)甲基-IH-苯并[e] [1， 4] 二氮雜草-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-3-(2，3-二乙芐基)-5-(4_羥苯基)-1_甲基-IH-苯 并[e][l，4] 二氮雜草-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2，4-二 乙芐基)-5-(4-羥苯基)_1_ 甲 基-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜簞-2 (3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2，5-二 乙芐基)-5-(4-羥 苯基)-1-甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜草-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2，6-二乙芐 基)-5-(4_ 羥苯基)-1_ 甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 _2 (3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(3， 4- 二乙芐基)-5-(4_羥苯基)-1-甲基-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩_2(3H)_酮、 (Z)-7-氯-3-(3，5-二乙芐基)-5-(4_羥苯基)-1_甲基-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜罩 -2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-5- (4-羥苯基)-3- (2-異丙芐基)甲基-IH-苯并[e] [1，4] 二 氮雜罩-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-羥苯基)-3-(3-異丙芐基)-1_甲基-IH-苯并[e] [1,4] 二氮雜草-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-5- (4-羥苯基)-3- (4-異丙芐基)甲基-IH-苯 并[e] [1，4] 二氮雜萆-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2，3- 二異丙芐基)~5~ (4~ 羥苯基)甲 基-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩-2 (3H)-酮、(Z) ~7~ 氯-3- (2,4- 二異丙芐基)_5_ (4-羥 苯基)-1-甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-3-(2，5-二異丙芐 基)-5-(4_ 羥苯基)-1_ 甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2 (3H)-酮、(Z)-7-氯-3-(2， 6_ 二異丙芐基)-5-(4_羥苯基)-1_甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩_2 (3H)-酮、4(Z)-7-氯-3-(3，4-二異丙芐基)-5-(4-羥苯基)-1_甲基-IH-苯并[e][l，4] 二氮雜罩 -2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (3，5- 二異丙芐基)-5- (4-羥苯基)甲基-IH-苯并[e] [1， 4] 二氮雜草-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲芐基)-1Η_ 苯并[e][l，4] 二氮雜罩-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-5-(4-氟苯基)-3-(3_ 甲芐基)-1Η_ 苯并[e][l，4] 二 氮雜草-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-5-(4-氟苯基)-3-(4-甲芐基)-1Η_苯并[e][l，4] 二氮 雜草-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2，3-二 甲芐基)-5-(4_ 氟苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二 氮雜草-2 (3H)-酮、⑵-7-氯-3- (2，4- 二甲芐基)-5- (4-氟苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二 氮雜罩-2 (3H)-酮、⑵-7-氯-3- (2，5- 二甲芐基)-5- (4-氟苯基)-IH-苯并[e] [ 1，4] 二氮雜草 _2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2，6- 二甲芐基)-5- (4-氟苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (3，4- 二甲芐基)-5- (4-氟苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜草-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (3，5- 二甲芐基)-5- (4-氟苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜罩-2(3H)_ 酮、(Z)-7-氯-3-(2-乙芐基)-5-(4_ 氟苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二 氮雜章-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-3-(3-乙芐基)-5-(4_氟苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮 雜罩-2(3H)_酮、(Z)-7-氯-3-(4-乙芐基)-5-(4_氟苯基)-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜 草-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-3- (2，3- 二乙芐基)-5- (4-氟苯基)-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜 罩-2 (3H)-酮、(Z) -7-氯-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：GD格利克，
申請(專利權)人：密歇根大學董事會，
類型：發明
國別省市：US