本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含７，８－二甲氧基－４（５Ｈ），１０－二氧代－１Ｈ－１，２，３－三唑并［４，５－ｃ］［１］苯并吖庚英、其前體藥物、優(yōu)選地包含作為前體藥物的２－（１－異丙氧基羰基氧基－２－甲基丙基）－７，８－二甲氧基－４（５Ｈ），１０－二氧代－２Ｈ－１，２，３－三唑并［４，５－ｃ］［１］苯并吖庚英、或者它們的可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明專利技術(shù)的藥物組合物在炎癥性腸疾病的預(yù)防和治療中是有效的，且具有少的副作用。特別地，根據(jù)本發(fā)明專利技術(shù)的藥物組合物可以對于對常規(guī)治療藥具有抗性的重癥病例顯示出強的預(yù)防效果和治療效果。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】與相關(guān)申請的交互引用本申請基于并要求來自先前的日本專利申請2007-326543號(于2007年12月18日申請)的優(yōu)先權(quán)的利益，所述先前的日本專利申請2007-326543號的全部內(nèi)容在此引用作為參考。專利技術(shù)背景專利
本專利技術(shù)涉及用于炎癥性腸疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的預(yù)防劑或治療劑。具體而言，本專利技術(shù)涉及用于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并吖庚英、其前體藥物或它們的可藥用鹽或者2-(1-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并吖庚英或其可藥用鹽。
技術(shù)介紹
炎癥性腸疾病(在下文中有時稱為“IBD”)表示特發(fā)的慢性持續(xù)型非特異性腸炎，即，包括潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎(Koji?Uraushibara，Mamoru?Watanabe：“炎癥性腸疾病的概念、定義和流行病學(xué)”；炎癥性腸疾病，9-15頁，2005，Norihumi?Hibi編輯；Saishin-Igaku(參考文獻(xiàn)1))的代表性疾病。認(rèn)為IBD是由于一些病因瓦解了腸粘膜的免疫機(jī)制而引起的對與腸內(nèi)細(xì)菌群和細(xì)菌組分的過度反應(yīng)、引起腸炎進(jìn)展和持續(xù)化的疾病。然而，還沒有特定該疾病的病因。已知在作為IBD中包含的主要疾病的潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎中，表現(xiàn)出如潰瘍形成和出血的癥狀的活躍期和癥狀緩解或減輕的緩解期反復(fù)出現(xiàn)，且認(rèn)為這些疾病可以在10年至20年后復(fù)發(fā)。IBD的發(fā)病機(jī)制還沒有完全闡明。過去雖然提出了變態(tài)反應(yīng)和感染理論來解釋發(fā)病機(jī)制，但現(xiàn)在將IBD解釋為自身免疫性疾病，通過抗嗜中性粒細(xì)胞IgG抗體的存在等支持自身免疫理論的報告在增加(Hibi?N.，Introduction?Japanese?J.Clin.Med.，63(5)：741-743，2005(參考文獻(xiàn)2)；Keiichi?Mitsuyama，Makoto?Toyonaga和Michio?Sata，“炎癥性腸疾病的病理學(xué)和病理生理學(xué)”；InflammatoryBowel?Diseases，2005年，28-36頁，Norihumi?Hibi編輯；Saishin-Igaku(參考文獻(xiàn)3))。另一方面，在1966年，Ishizaka等人已經(jīng)證實作為變態(tài)反應(yīng)的原因的IgE抗體的存在，且證明了變態(tài)反應(yīng)是由抗原特異的IgE抗體介導(dǎo)的組胺釋放反應(yīng)(身體和變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制，1998?Shuichi?Ueno，Nippon?Jitsugyo出版(參考文獻(xiàn)4)；和Ishizaka?K.，Ishizaka?T和Hornbrook?MM.人反應(yīng)素抗體IV的物理化學(xué)性質(zhì)：存在獨特的免疫球蛋白作為反應(yīng)素活性的載體，Journal?of?Immunology，97(1)：75-85，1966(參考文獻(xiàn)5))。因此，在免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中，在還沒有觀察到抗原特異性IgE抗體產(chǎn)生的IBD中變態(tài)反應(yīng)理論被否定。也已經(jīng)證實，在日本、美國和歐洲三個地區(qū)被共同地批準(zhǔn)為組胺釋放抑制劑的色甘酸二鈉(DSCG；Akihide?Koda，“抗過敏劑的歷史和當(dāng)前情況”，32-39頁，1988，-->Terumasa?Miyamoto，Hiroshi?Baba和Minoru?Okuda編輯，Life?Science有限公司(參考文獻(xiàn)6))對IBD是無效的(Crotty?B和Jewell?DP.潰瘍性結(jié)腸炎的藥物治療，Br.J.Clin.Pharmc.34(3)：189-198，1992(參考文獻(xiàn)7)；Binder?V，Elsborg?L，Greibe?J，Hendriksen?C，Hoj?L，JensenKB，Kristensen?E，Madsen?JR，Marner?B，Riis?P和Willumsen?L，治療潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎中的色甘酸二鈉，22(1)：55-60，1981(參考文獻(xiàn)8)；和Buckell?NA，Gould?SR，Day?DW，Lennard-Jones?JE和Edwards?AM，在慢性持續(xù)型潰瘍性結(jié)腸炎中色甘酸二鈉的受控試驗，Gut，19(12)：1140-1143，1978(參考文獻(xiàn)9))。在這些情況下，現(xiàn)在一般認(rèn)為，變態(tài)反應(yīng)在臨床和基礎(chǔ)研究中均極少參與IBD的發(fā)病機(jī)制。此外，最近已經(jīng)報道，在IL-2敲除小鼠和IL-10敲除小鼠中自發(fā)地形成類似于IBD的炎癥性腸炎(Ma?A，Datta?M，Margosian?E，Chen?K和Horak?I，T細(xì)胞而不是B細(xì)胞對在白介素-2缺陷的小鼠中的腸炎是必需的，J.Exp.Med.182(5)：1567-1572，1995(參考文獻(xiàn)10)；和Kuhn?R，Lohler?J，Rennick?D，Rajewsky?K和Muller?W，白介素-10缺陷的小鼠發(fā)展成慢性小腸結(jié)腸炎，Cell，75(2)：263-274，1993(參考文獻(xiàn)11))。通過缺失具有T細(xì)胞增殖活性的IL-2或作為抑制性細(xì)胞因子已知的IL-10而引起IBD類似的腸炎發(fā)病，該證據(jù)表明了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的異常在顯示疾病中的重要性。換言之，在正常腸中，通過增殖和活化T細(xì)胞來預(yù)防腸炎的發(fā)病，其中所述T細(xì)胞對于盡管為非己物質(zhì)的包括源自食物的蛋白質(zhì)和源自正常細(xì)菌群的異物，也抑制免疫應(yīng)答。然而，認(rèn)為由于一些原因瓦解了局部腸粘膜中的某些免疫系統(tǒng)，這使對免疫應(yīng)答本來受到抑制的異物如腸細(xì)菌群所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答無法控制(Ohkusa?T，Nomura?T和Sato?N.，細(xì)菌感染在炎癥性腸疾病的發(fā)病機(jī)理中的作用，InternationalMedicine，43(7)：534-539，2004(參考文獻(xiàn)12)，因此導(dǎo)致了IBD的形成。如上所述，一般認(rèn)為以T細(xì)胞為中心的免疫異常強烈地參與IBD的發(fā)病機(jī)制(Tadao?Baba，炎癥性腸疾病，近期趨勢，Matsushita?MedicalJournal?39(1)：1-14，2000(參考文獻(xiàn)13))。IBD的治療目標(biāo)在于誘導(dǎo)緩解(在活躍期緩和癥狀)和預(yù)防復(fù)發(fā)。然而在各個國家中，治療的準(zhǔn)則還沒有達(dá)到完全的一致，在日本、美國和英國的準(zhǔn)則中，共同推薦的治療法是以下內(nèi)容。即，取決于每一患者的疾病的類型、部位和嚴(yán)重程度，將5-氨基水楊酸(5-ASA)或柳氮磺胺吡啶作為標(biāo)準(zhǔn)的治療劑用于輕度到中度的患者的治療。5-ASA是柳氮磺胺吡啶的分解產(chǎn)物并認(rèn)為是柳氮磺胺吡啶的活性物質(zhì)。對于中度或重癥患者，除了5-ASA和柳氮磺胺吡啶外，還施用類固醇的口服劑或直腸劑。在重癥病例中，通過靜脈內(nèi)注射類固醇或免疫抑制劑環(huán)孢菌素來誘導(dǎo)緩解。近年，也已經(jīng)實施了用抗TNF-α抗體等的治療。在誘導(dǎo)緩解后，建議將5-ASA和柳氮磺胺吡啶用于預(yù)防復(fù)發(fā)。同時，建議將免疫抑制劑如硫唑嘌呤(AZA)或6-巰基嘌呤(6-MP)用于復(fù)發(fā)的預(yù)防。然而，在中度和重癥患者中，用于治療IBD廣泛使用的5-ASA和柳氮磺胺吡啶常常顯示出不足的治療效果。在此類病例中，通過在重癥患者中使用免疫抑制劑如類固醇或環(huán)孢菌素來誘導(dǎo)緩解以控制主要由T細(xì)胞引起的異常反應(yīng)，所述T細(xì)胞參與疾病的狀況和嚴(yán)重程度。大腸的手術(shù)切除運用于難治狀態(tài)的患本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
用于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病（ＩＢＤ）的藥物組合物，所述藥物組合物包含７，８－二甲氧基－４（５Ｈ），１０－二氧代－１Ｈ－１，２，３－三唑并［４，５－ｃ］［１］苯并吖庚英、其前體藥物或它們的可藥用鹽。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】JP 2007-12-18 326543/20071.用于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病(IBD)的藥物組合物，所述藥物組合物包含7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并吖庚英、其前體藥物或它們的可藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為前體藥物的2-(1-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并吖庚英或其可藥用鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，所述藥物組合物是經(jīng)口施用的。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含可藥用載體。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的藥物組合物，其中所述預(yù)防意指抑制炎癥性腸疾病的復(fù)發(fā)。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的藥物組合物，其中所述炎癥性腸疾病是潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎。7.用于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病(IBD)的方法，所述方法包括向哺乳動物施用預(yù)防或治療有效量的7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并吖庚英、其前體藥物或它們的可藥用鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中施用的所述化合物是2-(1-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：二宮智尚，宍倉孝，打田光宏，高畑祥，星名由佳利，河野賢一，
申請(專利權(quán))人：明治制果株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：JP
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