合成芳香族重氮鹽的方法技術

本發明專利技術描述了制備芳香族重氮鹽的方法，其中起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺鍵先發生水解，并將這樣得到的胺化合物用無機亞硝酸鹽進行重氮化?？梢詫⑦@樣得到的重氮鹽轉化成穩定的鹽，然后作為起始物用于進一步反應，如Ｈｅｃｋ反應。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及。已知芳香族重氮鹽是反應性非常強的芳基化劑。但是，這些鹽難以分 離，因為它們是反應性的且不穩定的化合物，容易分解。更進一步的缺點在于這些化合物是從胺合成的。胺本身是反應性的且 在常規條件下易于分解，尤其是容易發生氧化。因此，所使用的胺的純度 必須足夠高，來減少不需要的副產物和雜質的形成。因此，本專利技術的目的是提供，克服現有技術 的缺點。根據本專利技術，該目的通過來實現，該方法中 的起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺鍵先發生水解，將這樣得到的胺化合 物用無機亞硝酸鹽進行重氮化。根據本專利技術，優選所獲得的重氮鹽用絡合陰離子進行穩定化并分離。另外，根據本專利技術，可以在芳香族酰胺上存在的其他反應性基團優選 事先具有保護基團，這些保護基團在酰胺的水解條件下不發生分解。根據本專利技術，優選用無機酸進行水解。在這方面，特別優選用無機酸的醇溶液(alkoholischen Mineralsaure)進行 水解，所述醇是C,-C4醇。此外，進一步特別優選所述無機酸是鹽酸、氫溴 酸或硫酸。此外，還特別優選所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。適 合的醇還有丁醇，如l-丁醇、2-丁醇、2-甲基-l-丙醇和2-甲基-2-丙醇。另外，根據本專利技術，優選酰胺的水解在20'C至IO(TC之間的溫度下進 行的方法。另外，根據本專利技術，優選重氮化在-10'C至+l(TC之間進行的方法。 根據本專利技術，在特別優選的方法中，酰胺的水解和重氮化在同一反應 混合物中進行，而不分離胺。本專利技術的方法基于單容器反應 (Eintopfreaktion)。這樣的優勢在于，減少合成步驟數目，從而節約時間和 資源。另外，優選將所得的重氮鹽轉化為穩定鹽，并任選地進行分離。此外，本專利技術的另一方面涉及合成對-芐氧基苯基-重氮基四氟硼酸鹽的方法，其中，4-乙酰氨基苯酚以已知的方式與芐基溴反應并得到保護，將這 樣得到的產物的酰胺鍵用無機酸的含水含醇溶液(alkoholischer wassriger Minemlsaure)選擇性地裂解，然后，以已知的方式，將這樣得到的混合物用 有機亞硝酸鹽進行重氮化，任選地將所得的重氮鹽用NH4BF4轉化成四氟硼 酸鹽，并任選地進行分離。本專利技術的方法具有眾多優點。作為起始物使用的芳香族酰胺通常容易 合成，而且作為穩定的化合物可良好地進行提純或者以高純度合成。本專利技術所述的芳香族酰胺是指通式I的化合物H I其中，Ri是直鏈或帶支鏈的脂肪族d到C6基團，并且Ar是芳基、烷芳基、雜芳基或雜垸芳基，其任選地可被其他官能團取代。甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基和環己基是特別合適的R,基團。特別合適的Ar基團衍生自苯、甲苯、二甲苯、吡唑、咪唑、噁唑酮、 噻唑、三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、萘、嘌呤、Petridin、喹啉、異喹啉和蒽，其還可被脂肪族d到C4基取代。因此，根據本專利技術作為起始化合物使用的芳香族酰胺是由芳香族胺和 脂肪酸形成的酰胺。特別有利地，所述起始化合物可以帶有其他官能團。這樣的基團可以 是例如羥基、硫醇基、羧基、酰胺基、甲酰胺基(CarboxamideGruppen)、腈 基或亞氨基，但不限于這些基團。任選地，這些基團必須用保護基團進行保護。所述保護基團這樣選擇，使得其一方面能耐酰胺基水解，另一方面能耐重氮化反應。這樣的保護基團是技術人員已知的，描述于1981年Wiley 出版社出版的Theodora W. Greene著的"Protective Groups in Organic Chemistry"中。本專利技術方法的最終產物，相應的芳香族重氮鹽是反應性原料，其可以 通過已知的反應轉化，其實例有雅普-克林格曼(Japp Klingemann)反應、脫 氨基作用、桑德邁爾(Sandmeyer)反應、席曼(Schiemann)反應、梅爾魏因 (Meerwein)反應和岡伯格-巴赫曼(Gomberg Bachmann)反應。特別地，根據 本專利技術合成的重氮鹽適合用于Heck反應。上述和其他的反應特別適合用于合成藥物活性組分。所述芳香族重氮 鹽純度高或者很容易提純，因此，在隨后的反應過程中會產生較少的副產 物和雜質。這是優于現有技術的重氮化反應的顯著優勢。下面的實施例將對本專利技術進行解釋，但是并不限于此。實施例實施例1合成芳香族重氮鹽的一般過程將芳香族酰胺(O.l摩爾)(其預先任選地用保護基團保護其他反應性基團) 溶解或懸浮于半濃縮的無機酸(l摩爾)中，并加入醇(CrQ， 100 mL)。將所 述混合物進行1-5小時的回流加熱，然后冷卻至IO'C以下。然后滴加亞硝 酸鈉(l摩爾)的水溶液。在所述滴加過程中，反應混合物的溫度必須不超過 起始值。然后可以對這樣得到的溶液以常規的方式進一步處理。實施例2對-芐氧基苯基重氮基四氟硼酸鹽的合成 a) N-(4-芐氧基-苯基)乙酰胺向4-乙酰氨基苯酚(6.00 g， 0.040摩爾)和芐基溴(5.2 mL， 0.044摩爾)的 丙酮(IOO mL)溶液中加入碳酸鉀(6.60 g， 0.048摩爾)。將該混合物回流加熱4 小時，冷卻至室溫并過濾。將沉淀物用丙酮(100mL)洗滌，將合并的濾液濃 縮，并得到標題所稱的化合物(9.29^97%)，其可用于后續步驟中，而不需進一步的提純。-H國NMR (400 MHz， CDC13) : 5 = 7.43 - 7.30 (m, 8H， Ar + NH)， 6.92 (d， J = 8,9 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H, -OCH2-)， 2.13 (s, 3H， -CH3)。13C-NMR (125 MHz， CDC13) : 5 = 168.3 (0)， 155.5 (0), 136.9 (0), 131.2 (0)， 128.5 (1)， 127.9 (1), 127.4 (1) , 121,8 (1), 115.1 (1), 70.2 (2), 24.3 (3)。b)對-芐氧基苯基-重氮基四氟硼酸鹽將N-(4-芐氧基-苯基)乙酰胺(5.80 g, 0.024摩爾)在鹽酸(3摩爾/升，80 mL)和甲醇(20mL)中的懸浮液進行3小時回流加熱。將得到的溶液冷卻至 (TC ，并滴加亞硝酸鈉(1.66 g， 0.024摩爾)的水溶液(2 mL)。在此溫度下攪拌 l小時后，少量分批加入NH4BF4(2.77 g, 0.026摩爾)，并將得到的懸浮液在 0'C下攪拌30分鐘。濾出沉淀，用冷水(IOO mL)、乙醇(IOO mL)和二乙醚(100 mL)洗滌，獲得標題所稱的化合物(2.70 g， 34%)。^-畫R (400 MHz, DMSO-d6): S = 8.62 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.56 (d， J = 9.4 Hz， 2H)， 7.49 (d， J = 7.4 Hz， 2H， -Ph), 7.51誦7.39 (3H， -Ph), 5.42 (s, 2H， -OCH2-)013C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 5 = 167.8 (0)， 136.2 (1)， 134.9 (0), 128.7 (1)， 128.4 (1)， 117.9 (1)， 10本文檔來自技高網...

【技術保護點】
合成芳香族重氮鹽的方法，其中起始化合物是芳香族酰胺，首先酰胺鍵發生水解，并將這樣得到的胺化合物用無機亞硝酸鹽進行重氮化。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：B施密特，F赫爾特，
申請(專利權)人：齊倫投資專利II兩合公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]