本發(fā)明專利技術(shù)涉及安莎霉素類似物，其可用于例如癌癥、Ｂ細(xì)胞惡性病、瘧疾、真菌感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)變性疾病、有賴于血管生成的疾病、自身免疫疾病的治療或者癌癥的預(yù)防性預(yù)處理。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了生產(chǎn)這些化合物的方法以及它們的醫(yī)學(xué)用途。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及安莎霉素(ansamycin)類似物，其可用于例如癌癥、B細(xì)胞惡性病、癡疾、真菌感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)變性疾病、有賴于血管生成的疾病、自身免疫疾病的治療或者作為癌癥的預(yù)防性預(yù)處理。本專利技術(shù)還提供了生產(chǎn)這些化合物的方法以及它們在醫(yī)療中的用途。
技術(shù)介紹
研發(fā)具有低毒性和有利藥代動力學(xué)特征的高特異性抗癌藥物構(gòu)成了抗癌治療的主要挑戰(zhàn)。90 kDa熱休克蛋白(Hsp卯)是一種參與蛋白質(zhì)折疊和裝配的豐富的分子伴倡，在這些蛋白質(zhì)中有許多參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(綜述參見Neckers， 2002;Sreedhar等，2004a; Wegele等，2004及其中的參考文獻(xiàn))。迄今已有近50種這些所謂的客戶蛋白(client protein)得以鑒定，包括類固醇受體、非受體酪氨酸激酶如S/T家族、細(xì)胞周期素依賴性激酶如cdk4和cdk6、嚢性跨膜調(diào)控因子、 一氧化氮合酶等等(Donz6和Picard, 1999; McLaughlin等 ， 2002; Chiosis 等 ，2004; Wegele 等 ， 2004;http:〃www.pieard.ch/downloads/ Hsp90interactors.pdf)。 ot匕夕卜，Hsp90在應(yīng)激響應(yīng)和保護(hù)細(xì)胞對抗突變效應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用(Bagatell和Whitesell, 2004; Chiosis等，2004)。 Hsp卯功能復(fù)雜，參與動態(tài)多酶復(fù)合物的形成(Bohen， 1998; Liu等，1999; Young等，2001; Takahashi等，2003;Sreedhar等，2004; Wegele等，2004)。 Hsp90為抑制劑(Fang等，1998; Liu等，1999; Blagosklonny， 2002; Neckers, 2003; Takahashi等，2003; Beliakoff和Whitesell, 2004; Wegele等，2004)的靶點，引起客戶蛋白降解、細(xì)胞周期失調(diào)/或正?；凹?xì)胞凋亡。最近，Hsp90已被鑒定為肺瘤侵襲的重要胞外介質(zhì)(Eustace等，2004)。 Hsp卯被鑒定為癌癥治療的新的主要治療靶點，這反映在對Hsp90功能所進(jìn)行的深入詳盡研究(Blagosklonny等，1996;Neckers， 2002; Workman和Kaye， 2002; Beliakoff和Whitesell， 2004;Harris等，2004; Jez等，2003; Lee等，2004)和對高通量篩選測定所進(jìn)行的研發(fā)(Carreras等，2003; Rowlands等，2004)。 Hsp90抑制劑包括諸如安莎霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、噤呤類、吡唑類、香豆素抗生素類等類型的化合物(綜述參見Bagatdl和Whitesell， 2004; Chiosis等，2004及其中的參考文獻(xiàn))。苯型安莎霉素類為一類范圍廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其特征在于與芳香環(huán)結(jié)構(gòu)兩側(cè)連接的長度不等的脂族環(huán)。天然存在的安莎霉素類包括大貝菌素(macbecin)和18，21-二氬大貝菌素(也分別稱為大貝菌素I和大貝菌素II) (1& 2; Tanida等，1980)、格爾德霉素(geldanamycin)(3; DeBoer等，1970;DeBoer和Dietz， 1976; WO 03/106653及其中的參考文獻(xiàn))和除草霉素(herbimycin)家族(4; 5， 6， Omura等，1979， Iwai等，1980和Shibata等，1986a， WO 03/106653及其中的參考文獻(xiàn))。大貝菌素.118,21-二氫大貝菌素(大貝菌素ll)， 2格爾德霉素，3除草霉素A4 R尸0CH3， R2=CH3除草霉素B， 5 R^H， R2=H除草霉余C, 6 RfOCH3, R2-H安莎霉素類最初因其抗細(xì)菌和抗病毒活性而得以鑒定，然而，近來其作為抗癌劑的潛在效用已經(jīng)變得更令人感興趣(Beliakoff和Whitesell，2004)。許多Hsp卯抑制劑目前正在臨床試驗中進(jìn)行評估(Csermely和Soti，2003; Workman, 2003)。特別是格爾德霉素具有納摩爾級的效力，并對異常蛋白激酶依賴性腫瘤細(xì)胞具有明顯的特異性(Chiosis等，2003;Workman, 2003)。業(yè)已表明用Hsp90抑制劑治療增強放射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡，并且也已證明Hsp卯抑制劑組合細(xì)胞毒劑提高了細(xì)胞殺傷能力(如乳腺癌、慢性髓細(xì)胞性白血病和非小細(xì)胞肺癌)(Neckers， 2002; Beliakoff和Whitesell，2004)?？寡苌苫钚詽摿σ擦钊烁信d趣Hsp90客戶蛋白HIF-la在實體瘤的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用(Hur等，2002; Workman和Kaye, 2002; Kaur等，2004)。Hsp卯抑制劑還作為免疫抑制劑發(fā)揮功能，參與Hsp90抑制后補體誘導(dǎo)的數(shù)類腫瘤細(xì)胞的裂解(Sreedhar等，2004)。用Hsp90抑制劑治療還能夠引起誘導(dǎo)的超氧化物生成(Sreedhar等，2004a)，后者與免疫細(xì)胞介導(dǎo)的裂解相關(guān)(Sreedhar等，2004)。 Hsp卯抑制劑作為潛在抗瘧疾藥物的用途也已經(jīng)進(jìn)行過討論(Kumar等，2003)。此外，業(yè)已表明格爾德霉素干擾復(fù)雜糖基化的哺乳動物阮蛋白Prpe的形成(Winklhofer等，2003)。如上所述，安莎霉素類作為潛在的抗癌和抗B細(xì)胞惡性病化合物而令人感興趣，然而現(xiàn)有的安莎霉素類呈現(xiàn)出不良的藥理學(xué)或藥物特性，例如，它們表現(xiàn)出差的水溶性、差的代謝穩(wěn)定性、差的生物利用度或差的配制性能(Goetz等，2003; Workman 2003; Chiosis 2004)。除草霉素A和格爾德霉素均由于其強烈的肝毒性而被鑒定為臨床試驗的不良候選藥(參閱Workman, 2003)，且格爾德霉素由于肝毒性已撤出I期臨床試驗(Supko等，1995; WO 03/106653)。格爾德霉素分離自吸水鏈霉菌(A^/7^附w" /^gm^o/ /cws)培養(yǎng)物濾液，表現(xiàn)出強的體外抗原生動物活性以及弱的抗細(xì)菌和真菌活性。在1994年表明了格爾德霉素與Hsp卯間的締合(Whitesell等，1994)。格爾德霉素的生物合成基因簇已被克隆并測序(Allen和Ritchie, 1994; Rascher等，2003; WO 03/106653)。其DNA序列可依據(jù)NCBI登錄號AY179507獲得。最近描述了個汙生自吸水鏈霉菌二重霉素亞種(S. ^^*MCO/7/cw:y subsp.J""附W^c^) JCM4427的遺傳工程格爾德霉素生產(chǎn)菌林的分離，以及4,5-二氫-7-O-脫氨基甲酰基-7-羥基格爾德霉素和4，5-二氫-7-0-脫氨基甲酰基-7-羥基-17-0-脫甲基格爾德霉素的分離(Hong等，2004)。通過向除草霉素生產(chǎn)菌林吸水鏈霉菌AM-3672供給格爾德霉素，分離到化合物15-羥基格爾德霉素、三環(huán)格爾德霉素類似物KOSN-1633和格爾德霉素甲酯(methyl-geldanamycinate)(Hu等，2004)。兩種化合物17-甲酰基-17-脫曱氧基-18力-21力-二氬格爾德霉素和本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
式（Ⅰ）的化合物或其可藥用鹽：?。。á瘢∑渲校骸。摇郏保荽恚?、ＯＨ、ＯＭｅ；?。摇郏玻荽恚然颍停?；?。摇郏常荽恚然颍茫希危取郏玻荩弧。摇郏矗莺停摇郏担莼蛘呔恚龋蛘咚鼈円黄? 代表鍵（即Ｃ４至Ｃ５之間為雙鍵）； Ｒ↓［６］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ａ］Ｒ↓［１１ａ］； Ｒ↓［７］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ Ｆ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ｂ］Ｒ↓［１１ｂ］； Ｒ↓［８］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ｃ］Ｒ↓［１１ｃ］； Ｒ↓［９］代表Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＳＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＮＲ↓［１０ｄ］Ｒ↓［１１ｄ］；?。摇郏保埃幔荨ⅲ摇郏保保幔荨ⅲ摇郏保埃猓?、Ｒ↓［１１ｂ］、Ｒ↓［１０ｃ］、Ｒ↓［ １１ｃ］、Ｒ↓［１０ｄ］、Ｒ↓［１１ｄ］獨立地代表Ｈ、ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］； 但是，前提是： （ｉ）當(dāng)Ｒ↓［６］代表Ｈ，Ｒ↓［７］代表ＯＨ，而Ｒ↓［８］代表ＯＨ時，則Ｒ↓［９］不代表Ｈ；?。ǎ椋椋┊?dāng)Ｒ↓［ ７］代表ＯＨ，Ｒ↓［８］代表Ｈ，而Ｒ↓［９］代表Ｈ時，則Ｒ↓［６］不代表Ｈ、ＯＨ或ＯＭｅ；和?。ǎ椋椋椋┊?dāng)Ｒ↓［７］代表ＯＭｅ，Ｒ↓［８］代表Ｈ，而Ｒ↓［９］代表Ｈ時，則Ｒ↓［６］不代表ＯＭｅ。...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：C馬丁，
申請(專利權(quán))人：百奧帝卡技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]
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