新的胃促胰酶抑制劑制造技術

本發明專利技術涉及式（Ⅰ）的化合物，或其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽，和制備所述化合物及其組合物、中間體以及衍生物的方法，以及用于治療炎性病癥或絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一些新的化合物，制備化合物、其組合物、中間體及 衍生物的方法，以及用于治療炎性病癥或絲氨酸蛋白酶介導的病癥的 方法。更具體地說，本專利技術化合物是用于治療炎性病癥或絲氨酸蛋白 酶介導的病癥的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
技術介紹
絲氨酸蛋白酶代表很廣的一類蛋白水解酶，其參與生理過程，例 如凝血、補體激活、吞噬作用和受損細胞組織的更新。人胃促胰酶 (EC.3.4.21.39)是一種糖基化單體胰凝乳蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(分子 量-30kDa)，主要位于肥大細胞分泌顆粒中。人們認為胃促胰酶具有 很多功能，包括細胞外基質蛋白的降解、血管緊張素I裂解成血管緊張素n(除了在大鼠中)，以及基質蛋白酶和細胞因子的激活。胃促胰酶被serpin al-抗胰凝乳蛋白酶和al-蛋白酶內源性調控。盡管還未確定胃促胰酶的精確病理-生理作用，但胃促胰酶已涉 及微血管滲漏、嗜中性白細胞聚集、刺激粘液分泌以及細胞因子的調 節。強效的胃促胰酶選擇性抑制劑可被指示用于炎性病癥或絲氨酸蛋 白酶(例如肥大細胞)介導的病癥，例如譯喘、肺炎和'f曼性阻塞性肺病 (COPD)。因為胃促胰酶可能在心臟和血管壁血管緊張素II的產生中 起作用，所以抑制劑可具有作為用于血管壁損傷和炎癥(動脈粥樣硬化10/再狹窄)以及心臟肥大的抗高血壓治療劑的潛在用途。因此，胃促胰 酶的小分子抑制劑可能提供有用的治療劑。Beers等的美國專利5,508,273和5z'oorga"Zc cfe Ma/. CAem. Z^"" 1995, 5 (16)， 1801-1806描述了用于治療骨萎縮病的膦酸化合物。美國專利申請2005/0176769描述了用于治療炎性病癥和絲氨酸 蛋白酶介導的病癥的芳基和雜芳基取代的次膦酸和膦酸化合物。因此，本專利技術的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是 絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是胃促胰酶抑制劑，可用于治療炎性病癥 或絲氨酸蛋白酶介導的病癥。本專利技術的另一個目的是提供制備膦酸或 次膦酸化合物、其組合物，中間體及衍生物的方法。本專利技術的又一個 目的是提供治療炎性病癥或絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。專利技術概述及其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽，其中環A、R1、 R2、 R3、 R4、 n、 W、 X和Y如本文定義。本專利技術提供為絲氨酸蛋白酶抑制劑的膦酸和次膦酸化合物。 被本專利技術化合物抑制的絲氨酸蛋白酶的實例為胃促胰酶。 本專利技術的另 一個實例包括可用于治療炎性病癥或絲氨酸蛋白酶介導的病癥的胃促胰酶抑制劑化合物。本專利技術進一步提供用于制備膦酸或次膦酸化合物、其組合物、中 間體和衍生物的方法。本專利技術還涉及在其需要患者治療炎性病癥或絲氨酸蛋白酶介導 的病癥的方法，該方法包括給予患者有效量的式(I)化合物。ii專利技術詳述本專利技術涉及下式(I)的化合物及其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽其中W選自氫和CM烷基；環A選自芳基、雜芳基、苯并稠合雜環基、環烷基和苯并稠合環 烷基；Fe為獨立選自以下的1-3個取代基氫、d—6烷基、(:2_6烯基、 (:2.6炔基、d—6烷氧基、-OCH2-C2—6烯基、Q一6烷硫基、-OCF3、 -NH2、-:^11((:1.6)烷基、-n(q—6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、 鹵素、羥基和硝基，其中，當環A為雜芳基或苯并稠合雜環基時，RM壬選地為氧代， 其中任何含芳基的R2取代基都任選地被獨立選自以下的取代基 取代d—6烷基、C!-6烷氧基、Cw烯基、Cw烷硫基、-NH2、 -NH(d_6) 烷基、-N(d—6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、鹵素、 羥基和硝基，和其中任何前述含d-6烷基、C2-6烯基或C^烷氧基的W取代基都任選地被獨立選自以下的取代基取代-nrur12,芳基、雜芳基、1-3 個卣族原子和羥基；RH和R"獨立地為氬；任選地被羥基、芳基、-C(K))CM烷氧基 或-NR"R"取代的CL6烷基；或芳基；R"和R"為獨立選自氫、Cw烷基和芳基的取代基；任選地，R15 和R"各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；W為獨立選自以下的1-3個取代基氫、Cw烷基、C2《烯基、 C2—6炔基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、-OCF3、 -0012((:2.6)烯基、-NH2、 -NH(Q—6)烷基、-N(d.6)二烷基、-NHC(=0)Cy、 -N(d.6烷基)C(K))Cy、 -(NC(=0))2NH2、 -C(O)CM烷氧基、-C(=0)NR17R18、 -C(=0)NH環烷 基、-C(K))N(d-6烷基)環烷基、-C(=0)NHCy、 -C(0)N(d.6烷基)Cy、-c(=o)cy、 -0<:(=0)(:1.6烷基、-oc(=o)nr19r2。、 -c(=o)o芳基、-c(o)o雜芳基、-C02H、脲基、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、 雜芳基氧基和芳氧基，其中任何前述含d-6烷基或d-6烷氧基的RS取代基任選地被獨立選自以下的1-3個取代基取代^11211122、->^(環烷基)、^((:1—6烷基)(環 烷基)、-NHCy、 -N(d.6烷基)Cy、 -NHC(0)-d.6烷基-Q.6烷氧基、芳 基、雜芳基、羥基、卣素、-C(=0)NR23R24、 -OC(=0)NR25R26、 -C^COCm 烷氧基和-C^0)Cy,其中任何前述含C2-6烯基和C2—6炔基的R3取代基任選地被芳基或-C—0)NR27r28取代，和其中RS的芳基、雜芳基和環烷基取代基任選地被獨立選自R14 的1-3個取代基取代；R"獨立為氫、d—6烷基、Q—6烷氧基、Q-6烯基、d-6烷硫基、-NH2、 -NH(Cw)烷基、-N(Cw)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、 囟素、羥基或硝基；其中每個含Cw烷基或Cw烷氧基的R"取代基任選地在末端碳 原子上被選自以下的取代基取代-NR29R30、芳基、雜芳基、1-3個卣 族原子或羥基；R17、 R18、 R19、 R20、 R21、 R22、 R23、 R24、仗25和1126為獨立選自 氫、C^烷基和芳基的取代基，其中CL6烷基和芳基各自任選地被羥基、芳基、芳氧基、-C(=0)-芳基、-C(O)CM烷氧基、NH2、 -NH(d.6烷基)或-N(CL6)二烷基取代； 任選地，r"和r18、 rW和R2、 r"和r22、 R23和R24或者R25和r26各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；R"和R"獨立為氫；任選地被羥基、芳基、-C(O)Cl4烷氧基、 NH2、-麗((31-6烷基)或^((:1.6)二烷基取代的Cw烷基；或芳基；任選 地，R"和R"各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；R"和R^獨立為氫、d，6烷基或芳基，其中d-6烷基任選地被羥基、芳基、七(=0)(:1-4烷氧基、nh2,、 ^11((:1-6烷基)或->^((:1_6)二烷基取代，任選地，1129和113()各自與它們連接的原子一起形成5元至7元環；Cy為雜環基，其任選地被選自以下的取代基取代氧代、Q-6烷基、-CL6烷基c(o)Cw烷基、-(:1.6烷基<:(=0)<^1.6烷氧基、-Cw烷 基-芳基、-d—6烷基c(-o)芳本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種下式（Ⅰ）的化合物及其對映體、非對映體、多晶型物或藥學上可接受的鹽，　＊＊＊　其中　Ｒ↑［１］選自氫和Ｃ↓［１－４］烷基；　環Ａ選自芳基、雜芳基、苯并稠合雜環基、環烷基和苯并稠合環烷基；?。摇郏玻轂楠毩⑦x 自以下的１－３個取代基：氫、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＯＣＨ↓［２］－Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］）二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、鹵素、羥基和硝基，　其中，當環Ａ為雜芳基或苯并稠合雜環基時，Ｒ↑［２］任選地為氧代，　其中任何含芳基的Ｒ↑［２］取代基都任選地被獨立選自以下的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷 基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］）二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、鹵素、羥基和硝基，和　其中任何前述含Ｃ↓［１－６］烷基、 Ｃ↓［２－６］烯基或Ｃ↓［１－６］烷氧基的Ｒ↑［２］取代基都任選地被獨立選自以下的取代基取代：－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、芳基、雜芳基、１－３個鹵族原子和羥基；?。摇郏保保莺停摇郏保玻莳毩⒌貫闅洌蝗芜x地被羥基、芳基、－Ｃ（＝Ｏ） Ｃ↓［１－４］烷氧基或－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或芳基；?。摇郏保担莺停摇郏保叮轂楠毩⑦x自氫、Ｃ↓［１－６］烷基和芳基的取代基；任選地，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各自與它們連接的原子一起形成５元至７元環 ；?。摇郏常轂楠毩⑦x自以下的１－３個取代基：氫、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］（Ｃ↓［２－６］）烯基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ （Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］）二烷基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、－（ＮＣ（＝Ｏ））↓［２］ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷氧基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ環烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）環烷基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｃｙ、－...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：MN格雷科，MJ豪金斯，E鮑威爾，L德加拉維拉，BE馬利亞諾夫，
申請(專利權)人：詹森藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：BE[比利時]