一種用于實施［［１８］↑Ｆ］氟化物相轉(zhuǎn)移的微量溶液和接著消除共沸干燥過程的２－［［１８］↑Ｆ］ＦＤＧ的放射合成。［［１８］↑Ｆ］氟化物相轉(zhuǎn)移采用廉價一次性應(yīng)用的微型微芯片實施。另外，每一個隨后步驟可在相同的單一微芯片上實施。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及放射示蹤劑合成領(lǐng)域。更具體地講，本專利技術(shù)涉及采用微結(jié)構(gòu)的PET放射示蹤劑合成。
技術(shù)介紹
微流(Microfluidic)裝置對PET放射示蹤劑合成提供幾種顯著的益 處，包括減少輻射屏蔽需求、反應(yīng)時間更靈活、對反應(yīng)條件的控制增 加和減少試劑消耗。放射示蹤劑合成可大致地描述為需要4個步驟， 捕集/相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護和純化。幾位作者先前已經(jīng)報導(dǎo)微流裝置 在放射合成2-FDG中的用途，其中采用筒單微流，T，-混合器實施 》文射性標(biāo)記和脫保護反應(yīng)。然而到目前為止，如以下描述的那樣，僅 一組已經(jīng)報導(dǎo)通過采用具有許多閥門的循環(huán)系統(tǒng)的更具挑戰(zhàn)性的 氟化物相轉(zhuǎn)移方法，并且已經(jīng)證實對小動物PET掃描具有足夠的放射 性的工作(720 |iCi 18F-)。典型的"F-氟化物相轉(zhuǎn)移方法采用相轉(zhuǎn)移樹脂。攜帶水的"F-氟 化物通過裝填有合適樹脂珠粒的柱子被推進。當(dāng)水通過樹脂時，18F-氟化物被捕集。然后通過用水、碳酸鉀(K2C03)、乙腈(MeCN)和作為 相轉(zhuǎn)移催化劑的Kryptofix⑧組成的洗脫液沖洗來洗掉樹脂的"F-氟化 物。生成的"F-氟化物不是無水的，因為需要水以溶解碳酸鉀。需要 后者來引入K+-離子起對18F-離子的抗衡離子的作用。常用的洗脫液組 分含有乙腈和20%-73°/。之間的水。但對于隨后發(fā)生的標(biāo)記反應(yīng)，通常 應(yīng)避免水的存在，因為極性的水分子通過水合作用屏蔽"F-離子，從 而保護它們免于親核進攻。為了獲得反應(yīng)性"棵露的(naked)" "F-氟離 子，溶液通常通過共沸蒸餾干燥。所以相轉(zhuǎn)移可分為首先的溶劑交換和其次的附加干燥。用于實施溶劑交換的已知方法包括固相萃取法(SPE)、電極法和電透析。在SPE中，"F-氟化物通過樹脂珠粒捕集并且之后自樹脂洗脫。 該方法已被很好地確立并且是有效的，應(yīng)該很容易在微芯片上實施。 然而，將珠粒填充進入微芯片的微結(jié)構(gòu)是一種挑戰(zhàn)并且預(yù)計可需要另 外的千燥步驟。在電極法中，"F-離子被陽極俘獲。在溶劑交換后， 它們通過反向電壓而被釋放。當(dāng)不需要另外的干燥步驟時，這樣的方 法對在微結(jié)構(gòu)上的經(jīng)濟實用性操作而言在技術(shù)上過于復(fù)雜。在電透析 中，攜帶"F-離子的水通過疏水膜。在膜另一側(cè)的體積填充有乙腈。 水不能滲透膜，但是"F-離子經(jīng)電場驅(qū)使通過膜遷移進入乙腈。因為 離子可轉(zhuǎn)移進入干燥乙腈中，如果膜的水滲透性足夠低，可不需要另 外的干燥步驟。然而，在微芯片上的電透析還未得到證實。用于另外干燥步驟的最常見方法為共沸蒸餾。因為乙腈與水形成 共沸混合物，通過經(jīng)真空下加熱蒸發(fā)乙腈-水混合物以干燥"F-氟化物 是可能的。該步驟已經(jīng)由UCLA/Siemens小組在微芯片上實施并且為 迄今為止僅有的被公開用于在微芯片上實施步驟1的方法。該方法采 用相當(dāng)復(fù)雜的在附圖說明圖1中顯示的微結(jié)構(gòu)設(shè)計，具有多達40個主動微閥 和多達9個蠕動泵閥門組。通過經(jīng)透氣性聚二曱基硅氧烷(PDMS)基質(zhì) 蒸發(fā)溶劑實施共沸干燥。缺點是PDMS與大多數(shù)有機溶劑不相容并可 引起可浸出的問題。 合成FDG的最常用方法為Hamacher等，J. Nucl. Med. 27:235-238 (1986)的方法，其中1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-0三氟甲磺酰 基-(3-D-吡喃甘露糖與氟化物的反應(yīng)在無水溶劑中實施。新近，氟 化方法，包括其中在溶劑中存在控制量的水的用于合成FDG的方 法已經(jīng)在WO 2006/054098中有描述。先有技術(shù)氟化系統(tǒng)10包括許多用于向微流裝置12提供，干燥，"F-氟化物的部件，所述氟化物用于與標(biāo)記的前體混合。系統(tǒng)10采用了 六-端口液相層析環(huán)路注射閥14,其中sep-pak柱16已經(jīng)替代環(huán)路。"F-氟化物被供給閥門14的輸入口 。自閥門14的輸出指向四-端口選 擇閥18。 K2C(VK222洗脫液在經(jīng)調(diào)節(jié)器22、壓力表24和流量計26 提供和控制的氦氣壓力下自源貯器20提供。最后，針狀閥28引導(dǎo)氦 氣，以促使洗脫液朝向閥門14以便在sep-pak柱16中與"F-氟化物混 合。CH3CN也在氦氣壓下通過針狀閥32自貯器30向閥18提供。氦 氣壓力也通過針狀閥34分別才是供給閥18。來自sep-pakl6的洗出液 與CH3CN混合并引向安放在用于常規(guī)加熱和干燥的加熱器38中的干 燥容器36中。然后，干燥的"SF-氟化物通過泵40導(dǎo)向微流裝置12。微流裝置12限定輸入口 42、輸出端44和在流體連通之間延伸的 細長樣i流通道46。輸入口 42^皮置于與泵40的輸出管線48和離開前 體池50的輸出管線49的流體連通處。前體(例如三氟甲磺酸酯)由池 50經(jīng)泵52提供并開始在輸入口 42與"F-氟化物混合。通道46包括 第一螺旋通路54和第二螺旋通路56。第一螺旋通路54為其中發(fā)生標(biāo) 記反應(yīng)的通道46的部分。裝置12進一步限定以與位于第一和第二螺 旋通路54和56之間的通道46的流體連通提供的第二輸入口 58。第 二輸入口 58也以與NaOH的池55的流體連通提供。泵60引導(dǎo)NaOH 通過輸出管線59進入通道46，以便在笫二螺旋通路56中與標(biāo)記的18F-氟化物混合物混合并因此提供脫保護。所有流體在泵40 、 52和60的 壓力下通過裝置12引導(dǎo)，以便生成的混合物自輸出端44引出并通過 管道62進入一對sep-pak柱64和66用于純化。該系統(tǒng)的總體設(shè)計可能對于一次性應(yīng)用的微芯片太昂貴。所以共 沸干燥對微流合成仍然是一種挑戰(zhàn)。因此需要廉價、高容量的微量溶液用于實施排除共沸干燥過程的 氟化物相轉(zhuǎn)移。另外，需要能夠在放射合成過程的每一個步驟采 用微芯片的裝置和方法。附圖簡述圖1顯示基于MFD的結(jié)合先有技術(shù)的常規(guī)干燥裝置的親核氟化系統(tǒng)的圖解實例。圖2顯示基于簡化MFD的結(jié)合本專利技術(shù)nanopaks的親核氟 化系統(tǒng)。圖3顯示本專利技術(shù)的nanopak的剖視圖。 圖4描繪了本專利技術(shù)的6個微芯片。圖5描繪了用于不采用溢流堰保留樹脂顆粒的^t結(jié)構(gòu)的擁擠效應(yīng)。圖6描繪了用于實施捕集和/或純化步驟的本專利技術(shù)COC微芯片。 圖7描繪了用于標(biāo)記和脫保護的本專利技術(shù)另 一種可供選擇的微芯片。圖8描繪了用于接收洗脫的18F并然后實施標(biāo)記和脫保護步驟的 本專利技術(shù)另 一種可供選擇的微芯片。圖9顯示了描述在標(biāo)記期間使用不同含水量的》丈射化學(xué)純度的圖。圖10顯示在PS-HC03上捕集氟化物(1 ml)的35次試驗的結(jié)果。圖11以圖表表示了當(dāng)采用具有不同含水量的洗脫液時所捕集18F 的洗脫結(jié)果。圖12描繪了用于試驗的Syrris混合器微芯片的示意圖。圖13描繪了用于證明在微芯片上合成的試驗裝置結(jié)構(gòu)的示意圖。優(yōu)選實施方案的詳細描述本專利技術(shù)構(gòu)思了通過避免相轉(zhuǎn)移后需要另外的干燥或者通過另一 種可供選擇的干燥方法的兩種可供選擇的方法。通常認為為實現(xiàn)有效 的親核取代，氟離子必須是"棵露的，，(即未水合)并且因此通常包括耗 時的共沸干燥步驟。然而，如同由WO 2006/054098 >開的和在圖9 中顯示的，F(xiàn)DG在乙腈中的詳細分析合成已經(jīng)顯示一些含水量是可以 接受的并且與完全干燥的反應(yīng)溶液相比較0.1%-0.7%的含水量甚至是有益的。因此，本專利技術(shù)提供用含有對洗脫必要的最小量水的洗脫液洗 脫-捕集的18F-。本專利技術(shù)通過加入含有被溶解前體的乙腈調(diào)節(jié)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種用于［［１８］↑Ｆ］氟化物相轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括以下步驟： 在包含于微流室中的樹脂上捕集［［１８］↑Ｆ］氟化物； 用洗脫液洗脫［［１８］↑Ｆ］氟化物形成洗出液，和 任選地稀釋所述洗出液的水濃度，形成最終［［１８］↑ Ｆ］氟化物溶液。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：C斯蒂爾，R福特，E利奧，S里澤，
申請(專利權(quán))人：哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：GB[英國]
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