CETP抑制劑制造技術(shù)

由式（Ⅰ）表示的化合物，包括該化合物的可藥用鹽在內(nèi)，是ＣＥＴＰ抑制劑，并且可用于升高ＨＤＬ－膽固醇、降低ＬＤＬ－膽固醇，以及用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。在式Ⅰ的化合物中，Ａ↑［１］和Ａ↑［２］各自為芳環(huán)、５－６元雜環(huán)、稠合于雜環(huán)的芳環(huán)、稠合于雜環(huán)的苯環(huán)、或環(huán)烷基環(huán)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)并因此可在動(dòng)脈粥樣硬化的治療和預(yù)防中具有實(shí)用性的一類化合物。
技術(shù)介紹
動(dòng)脈粥樣硬化及其臨床結(jié)果、冠心病(CHD)、中風(fēng)和周圍血管疾病對發(fā)達(dá)國家的健康管理系統(tǒng)造成相當(dāng)巨大的負(fù)擔(dān)。僅在美國，約有一千三百萬患者被診斷患有CHD，每年死于CHD的患者超過50萬。另外，預(yù)計(jì)這項(xiàng)花費(fèi)在未來的四分之一世紀(jì)隨著肥胖癥和糖尿病流行病的繼續(xù)蔓延而增加。很久以來，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在哺乳動(dòng)物中，循環(huán)脂蛋白分布的變化與動(dòng)脈粥樣硬化和CHD的危險(xiǎn)有關(guān)。HMG-CoA還原酶抑制劑，特別是他汀類藥物，在臨床上成功減少冠狀動(dòng)脈事件是基于減少循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)。最近，流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和動(dòng)脈粥樣硬化逆相關(guān)，得出的結(jié)論是低血清HDL-C水平與增加的CHD危險(xiǎn)有關(guān)。脂蛋白水平的代謝控制是牽涉多種因素的復(fù)雜的和動(dòng)態(tài)的過程。人類的一個(gè)重要的代謝控制是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，一種血漿糖蛋白，其催化膽固醇酯從HDL向含apoB的脂蛋白(特別是向VLDL)的轉(zhuǎn)移(參見Hesler，C.B.等人，(1987)Purification andcharacterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282))。在生理?xiàng)l件下，凈反應(yīng)是其中CETP從apoB脂蛋白攜帶甘油三酯到HDL和從HDL運(yùn)輸膽固醇酯到apoB脂蛋白的異源交換(heteroexchange)。在人類中，CETP在反轉(zhuǎn)膽固醇運(yùn)輸中起作用，通過該反轉(zhuǎn)過程，膽固醇從外周組織返回肝臟。有趣的是，許多動(dòng)物沒有CETP，包括具有高HDL水平和已知對冠心病有抵抗力的那些，例如嚙齒類動(dòng)物(參見Guyard-Dangremont，V.等人，(1998)Phospholipid and cholesterylester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species.Relation toatherogenesis susceptibility，Comp.Biochem.Physiol. B Biochem.Mol.Biol.120(3)，517-525)。已經(jīng)進(jìn)行了涉及CETP活性的自然變異對于冠心病危險(xiǎn)的作用的許多流行病學(xué)研究，包括對少數(shù)已知的人無效突變的研究(參見Hirano，K.-I.，Yamashita，S.和Matsuzawa，Y.，(2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein，Curr.Opin.Lipidol.11(6)，589-596)。這些研究清楚地表明血漿HDL-C濃度和CETP活性之間的逆相關(guān)(參見Inazu，A.等人，(2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis，Curr.Opin.Lipidol.11(4)，389-396)，得到的假設(shè)是通過增加HDL-C水平同時(shí)降低LDL水平對CETP脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性的藥理學(xué)抑制對人類是有益的。盡管由他汀類藥物如辛伐他汀(ZOCOR)所代表的重大的治療學(xué)進(jìn)步，他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化和隨后發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件的治療和預(yù)防中只實(shí)現(xiàn)了大約三分之一的危險(xiǎn)降低。目前，只有很少的藥理學(xué)治療可用于有利地升高HDL-C的循環(huán)水平。某些他汀類藥物和一些貝特類藥物提供HDL-C的最適度增加。已在臨床上有據(jù)可查的提供用于升高HDL-C最有效治療的尼克酸受到患者順應(yīng)性問題的困擾，部分是由于副作用如潮紅。安全地和有效地升高HDL膽固醇水平的藥物可以適應(yīng)重大的但至今仍未得到滿足的醫(yī)療需要，其提供可以通過與現(xiàn)有治療相互補(bǔ)充的機(jī)制顯著改善循環(huán)脂質(zhì)分布的藥理學(xué)治療手段。有幾個(gè)制藥公司正在研究抑制CETP的新類別的化合物。目前沒有CETP抑制劑上市。一個(gè)CETP抑制劑，托徹普(torcetrapib)，目前處于臨床試驗(yàn)中，并且被開發(fā)用于與阿托伐他汀組合使用。其在目前沒有作為單獨(dú)治療用藥進(jìn)行開發(fā)。需要新的化合物以便可以發(fā)現(xiàn)安全和有效的另外的藥用化合物，其單獨(dú)或與用于治療脂類代謝紊亂的其它藥物組合使用。本文中所述的化合物是非常強(qiáng)力的CETP抑制劑，并且適合用于單獨(dú)治療和/或聯(lián)合治療。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括該化合物的可藥用鹽，是具有如下所述實(shí)用性的CETP抑制劑 在式I的化合物中A1選自(a)選自苯基和萘基的芳香環(huán)；(b)稠合于任選包括1-2個(gè)雙鍵的5-7元非芳香環(huán)烷基環(huán)的苯環(huán)；(c)具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子并且還任選包括1-3個(gè)雙鍵和羰基或-N(O)-基團(tuán)的5-6元雜環(huán)，其中A1與所連接苯環(huán)的連接點(diǎn)為碳原子；和(d)包括稠合于具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子并且任選包括1-2個(gè)雙鍵的5-6元雜環(huán)的苯環(huán)的苯并雜環(huán)，其中A1與所連接苯環(huán)的連接點(diǎn)為碳原子；A2選自(a)選自苯基和萘基的芳香環(huán)；(b)稠合于任選包括1-2個(gè)雙鍵的5-7元非芳香環(huán)烷基環(huán)的苯環(huán)；(c)具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子并且還任選包括1-3個(gè)雙鍵和羰基或-N(O)-基團(tuán)的5-6元雜環(huán)；(d)包括稠合于具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子并且任選包括1-2個(gè)雙鍵的5-6元雜環(huán)的苯環(huán)的苯并雜環(huán)；和(e)任選包括1-3個(gè)雙鍵的-C3-C8環(huán)烷基環(huán)；其中A1和A2各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自Ra的取代基取代；每個(gè)Ra獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、任選包括1-3個(gè)雙鍵的-C3-C8環(huán)烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、任選包括1-3個(gè)雙鍵的-OC3-C8環(huán)烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8環(huán)烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(＝O)OC1-C6烷基、-NR10C(＝O)NR10R11、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR10R11、-NR10S(O)yNR10R11、鹵素、-CN、-NO2和具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選包括羰基并且還任選包括1-3個(gè)雙鍵，其中對于其中Ra選自雜環(huán)、-C3-C8環(huán)烷基、-OC3-C8環(huán)烷基和-C(＝O)C3-C8環(huán)烷基的化合物，Ra的雜環(huán)和-C3-C8環(huán)烷基任選被1-5個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任選被1-7個(gè)鹵素取代，其中對于其中Ra選自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR10C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物，或其可藥用鹽，其中：＊＊＊ⅠＡ↑［１］選自：（ａ）選自苯基和萘基的芳香環(huán)；（ｂ）稠合于任選包括１－２個(gè)雙鍵的５－７元非芳香環(huán)烷基環(huán)的苯環(huán)；（ｃ）具有１－４個(gè)獨(dú)立地選自Ｎ、Ｓ和 Ｏ的雜原子并且還任選包括１－３個(gè)雙鍵和羰基或－Ｎ（Ｏ）－基團(tuán)的５－６元雜環(huán)，其中Ａ↑［１］與所連接苯環(huán)的連接點(diǎn)為碳原子；和（ｄ）包括稠合于具有１－３個(gè)獨(dú)立地選自Ｏ、Ｎ和Ｓ的雜原子并且任選包括１－２個(gè)雙鍵的５－６元雜環(huán)的苯環(huán)的苯并雜環(huán) ，其中Ａ↑［１］與所連接苯環(huán)的連接點(diǎn)為碳原子；Ａ↑［２］選自：（ａ）選自苯基和萘基的芳香環(huán)；（ｂ）稠合于任選包括１－２個(gè)雙鍵的５－７元非芳香環(huán)烷基環(huán)的苯環(huán)；（ｃ）具有１－４個(gè)獨(dú)立地選自Ｎ、Ｓ和Ｏ的雜原子并且還 任選包括１－３個(gè)雙鍵和羰基或－Ｎ（Ｏ）－基團(tuán)的５－６元雜環(huán)；（ｄ）包括稠合于具有１－３個(gè)獨(dú)立地選自Ｏ、Ｎ和Ｓ的雜原子并且任選包括１－２個(gè)雙鍵的５－６元雜環(huán)的苯環(huán)的苯并雜環(huán)；和（ｅ）任選包括１－３個(gè)雙鍵的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８ ］環(huán)烷基環(huán)；其中Ａ↑［１］和Ａ↑［２］各自任選被１－５個(gè)獨(dú)立地選自Ｒ↑［ａ］的取代基取代；每個(gè)Ｒ↑［ａ］獨(dú)立地選自－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、任選包括１－３個(gè)雙鍵 的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］環(huán)烷基、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＯＣ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－ＯＣ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、任選包括１－３個(gè)雙鍵的－ＯＣ↓［３］－Ｃ↓［８］環(huán)烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］環(huán)烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、鹵素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］和具有１－４個(gè)獨(dú)立地選自Ｎ、Ｓ和Ｏ的雜原子的５－６元雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選包括羰基并且還任選包括１－３...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A阿利，J博恩，鄧巧臨，呂志儉，PJ辛克萊爾，GE泰勒，CF湯普遜，N庫雷希，
申請(專利權(quán))人：默克公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]