對映體純的阿托莫西汀和托莫西汀扁桃酸鹽制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供對映體純的（Ｒ）－（－）－托莫西汀（Ｓ）－（＋）－扁桃酸鹽和阿托莫西汀.ＨＣｌ。本發(fā)明專利技術(shù)進(jìn)一步提供從外消旋５托莫西汀制備的對映體純（Ｒ）－（－）－托莫西汀（Ｓ）－（＋）扁桃酸鹽。本發(fā)明專利技術(shù)也提供從（Ｒ）－（－）－托莫西?。ǎ樱ǎ┍馓宜猁}制備的對映體純阿托莫西汀.ＨＣｌ。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及外消旋托莫西汀光學(xué)拆析后得到的對映體純阿托莫西汀(atomoxetine)和托莫西汀(tomoxetine)扁桃酸鹽。
技術(shù)介紹
阿托莫西汀·HCl是一種選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑。它是為治療注意力缺乏/活動(dòng)過強(qiáng)失調(diào)(ADHD)而以STRATTERA名稱投放市場的，目前有10mg、18mg、25mg、40mg、和60mg劑型。化學(xué)上稱為(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的阿托莫西汀有以下結(jié)構(gòu) 阿托莫西汀阿托莫西汀—托莫西汀的(R)-(-)-對映體—是一種芳氧基苯丙胺。其有效性是外消旋混合物的大約2倍，而且比(+)-對映體高約9倍，如美國專利No.4,018,895(轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly公司)、EP 0052492(Eli Lilly公司)、和EP 0721777(Eli Lilly公司)中所公開的。外消旋托莫西汀光學(xué)拆析成為(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)和(S)-(+)-托莫西汀是業(yè)內(nèi)已知通過(S)-(+)-扁桃酸非對映體加成鹽的手性色譜法和分級結(jié)晶法這兩種方法進(jìn)行的。該EP’492專利描述了一種拆析方法，其中從N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺制備的外消旋托莫西汀用(S)-(+)-扁桃酸拆析，得到約18％的低產(chǎn)率的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。這種方法是相當(dāng)費(fèi)時(shí)的，而且有環(huán)境不友好溶劑例如二乙醚和二氯甲烷帶來的負(fù)擔(dān)。進(jìn)而，盡管業(yè)內(nèi)已知在這樣的光學(xué)拆析中產(chǎn)率的理論上限是50％，但所宣布的產(chǎn)率是相當(dāng)?shù)偷摹ｋS后，用諸如EP專利No.0052492中公開的那種方法，可以從(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽制備阿托莫西汀·HCl。在這種方法中，(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽首先在水中堿化以消除該扁桃酸鹽，然后用二乙醚萃取。將HCl氣體通入該溶液中，得到(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)鹽酸鹽。在以上所述方法期間，大量外消旋托莫西汀在母液中作為(S)-(+)-托莫西汀—所不希望的對映體—流失。從商業(yè)觀點(diǎn)來看這是不利的，而且所希望的對映體受到所不希望的(S)-(+)-托莫西汀對映體沾污。為了得到所希望的異構(gòu)體，最終產(chǎn)物需要用費(fèi)時(shí)且繁雜的精制方法例如柱色譜法、HPLC或其它技術(shù)精制，因此，使該思路變得在商業(yè)上難以實(shí)施。對商品片劑STRATTERA60mg進(jìn)行的對映體純研究顯示，它以0.28％HPLC面積水平含有(S)-(+)-托莫西汀對映體。立體化學(xué)純度在醫(yī)藥領(lǐng)域中具有重要意義，其中大多數(shù)處方藥中許多顯示出手性，而且這兩種異構(gòu)體顯示不同的藥效。進(jìn)而，光學(xué)純度之所以重要，是因?yàn)槟承┊悩?gòu)體可能實(shí)際上是有害的而不僅僅是惰性。因此，目前需要以高對映體純度得到阿托莫西汀·HCl的所希望對映體。此外，為了達(dá)到阿托莫西灑·HCl工業(yè)規(guī)模合成的反應(yīng)的高效率，有必要使對映體雜質(zhì)降到最低限度，并以高產(chǎn)率和高光學(xué)純度得到所希望的異構(gòu)體。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
在一種實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涵蓋對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平是約0.08％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平是約0.07％或更低。在另一種實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涵蓋對映體純阿托莫西汀鹽酸鹽(HCl)，其中(S)-(+)-托莫西汀對映體的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀對映體的水平是約0.03％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀對映體的水平是約0.01％或更低。在又另一種實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涵蓋通過外消旋托莫西汀的光學(xué)拆析得到的對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。本專利技術(shù)進(jìn)一步涵蓋通過使如上所述得到的對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽轉(zhuǎn)化成托莫西汀·HCl而得到的對映體純托莫西汀·HCl。具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)提供對映體純托莫西汀鹽酸鹽(HCl)和(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。“對映體純”這一術(shù)語，參照托莫西汀·HCl和(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，系指有低于約0.1％各自所不希望的對映體。“粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽”這一術(shù)語系指(R)-(-)托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽的制劑，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平高于約0.1％。本專利技術(shù)提供(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平是約0.08％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽對映體的水平是約0.07％或更低。本專利技術(shù)進(jìn)一步提供阿托莫西汀·HCl，其中(S)-(+)-托莫西汀的水平是約0.1％或更低。較好，(S)-(+)-托莫西汀對映體的水平是約0.03％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀對映體的水平是約0.01％或更低。本專利技術(shù)提供用外消旋托莫西汀光學(xué)拆析方法得到的對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽。這種方法包含在一種C1-4醇和一種芳香族烴的存在下合并外消旋托莫西汀和(S)-(+)-扁桃酸，得到一種反應(yīng)混合物。較好，該C1-4醇是甲醇。較好，該芳香族烴是一種C6-C10芳香族烴，任選地有一個(gè)或多個(gè)(較好1～3個(gè))C1-C3烷基、C3-C8烷酯基和C3-C8烷醚基取代，例如苯、二甲苯、或甲苯。最好，該芳香族溶劑是甲苯。較好，將該反應(yīng)混合物加熱，使任何未溶解的固體溶解。該反應(yīng)混合物可以加熱到60～80℃、更好65℃～70℃、最好約65℃。當(dāng)使溫度降低時(shí)，粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽凝固，并從該反應(yīng)混合物中回收。較好，使該溫度降低到55℃～0℃、更好45℃～0℃。最好，該溫度先降低到約45℃、然后降低到約0℃。最好的結(jié)晶溫度是約0℃。本專利技術(shù)提供通過使對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽轉(zhuǎn)化成阿莫西汀·HCl的方法得到的對映體純阿莫西汀·HCl。這種方法包含在水和一種堿的存在下合并對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽和一種有機(jī)溶劑，然后與要么作為氣體要么作為水溶液的HCl合并。較好，該有機(jī)溶劑是一種C1-4烷酯、最好是乙酸正丁酯。較好，該堿選自一種堿金屬氫氧化物例如NaOH或KOH，或一種堿金屬碳酸鹽例如Na2CO3或K2CO3。最好，該堿是NaOH。該反應(yīng)較好在約15℃～40℃之間的溫度進(jìn)行。最好，該反應(yīng)在約20℃～25℃的溫度進(jìn)行。本文中公開的對映體純阿托莫西汀·HCl可以制備成為一種相信可用于治療注意力缺乏失調(diào)的醫(yī)藥組合物。這樣的組合物包括阿托莫西汀·HCl或業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的醫(yī)藥上可接受載體和/或賦形劑。本專利技術(shù)也提供的是對映體純(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽用于制備阿托莫西汀鹽酸鹽的用途。例如，這種組合物可以制備成為一種要經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)頰、或經(jīng)鼻給本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
對映體純（Ｒ）－（－）－托莫西?。ǎ樱ǎ馓宜猁}，其中（Ｓ）－（＋）－托莫西?。ǎ樱ǎ馓宜猁}對映體的水平是約０．１％或更低。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：E卡斯特里，P達(dá)維里奧，S曼托瓦尼，
申請(專利權(quán))人：特瓦藥物精化學(xué)品股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IT[意大利]