甲基蓮心堿及其類似物的新用途制造技術

本發明專利技術公開了甲基蓮心堿及其類似物的新用途。該用途是式（Ⅰ）所示的甲基蓮心堿及其類似物或它們藥物學上可接受的鹽在制備抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物中的應用和在制備預防和／或治療腫瘤藥物中的應用。式（Ⅰ）所示的甲基蓮心堿及其類似物或它們藥學上可接受的鹽可與Ｇ－四鏈體ＤＮＡ結合，增加Ｇ－四鏈體的穩定性，從而競爭性抑制端粒酶與端粒的結合，抑制端粒酶的活性，減弱細胞的增殖能力，抑制端粒延伸，促進細胞凋亡。將式（Ⅰ）所示的甲基蓮心堿及其類似物或它們藥學上可接受的鹽用于制備預防和／或治療癌癥的藥物，具有重大的意義。

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及甲基蓮心堿及其類似物的新用途。
技術介紹
端粒是指真核生物線性染色體末端的非編碼DNA區域，其功能為在重組過程 中協助染色體排列；穩定染色體末端結構，防止染色體間末端連接；可補償滯后鏈 5'末端在消除RNA引物后造成的空缺。端粒DNA序列在體外能形成四鏈體結構(Wang, Y. and Pat el ， D. J. ， Structure, 2， 1141-1156 (1994).)。組織培養的細胞證明，端粒在決定細胞的壽命中起著重要作用，經過多代培養 的老化細胞端粒變短，染色體也變得不穩定。細胞分裂的時候，因為3'末端在復 制過程中是滯后鏈，DNA聚合酶不能復制染色體3'鏈的最末端，這種末端復制 問題導致細胞每倍增一次端粒就縮短約30-200個堿基，大約經過60-70次復制 后，端粒達到一個臨界長度，此時細胞就進入非分裂狀態，叫做衰老期，這將導致 細胞凋亡直至死亡(Harley， C. B., et al. ， Nature, 345， 458-460 (1990).)。端粒酶，是基本的核蛋白逆轉錄酶，可將端粒DNA加至真核細胞染色體末端。 端粒酶在不同物種細胞中對于保持染色體穩定性和細胞活性有重要作用，能延長縮 短的端粒，從而增強體外細胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中活性被抑制， 在腫瘤中被重新激活，可能參與惡性轉化。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完整、 細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。Kim等發現，在85-90% 的癌細胞中， 一種逆轉錄酶-端粒酶被激活(Kim, N. W. ， et al. ， Science, 266, 2011-2015 (1994).)，這提供了一種用于治療癌癥的特異的靶。端粒序列隨生物體的不同而不同。在人類和其他脊椎動物中，端粒含有TTAGGG 的重復序列。在人體中，端粒酶將TTAGGG重復序列加入到端粒末端，以平衡細胞 分裂所帶來的端粒縮短，結果端粒的長度被保持住，使得癌細胞永生化。人類端粒 具有一段5-15kb的雙鏈區域， 一條鏈富含嘌呤(A鏈)， 一條鏈富含噴啶(B鏈)。 在3'末端，A鏈存在一個200個堿基長度的單鏈突出，該單鏈可作為端粒酶的引 物。Zahler等發現，G-四鏈體的形成能阻止端粒酶與端粒的結合，從而抑制端粒酶 的活性(Zahler， A. M. ， et al. ， Nature, 350 718—720 (1991). ) 。 G-四鏈體DNA是由含有一連串連續鳥嘌呤殘基的DNA形成的一種四鏈DNA結構(Cech， T. R.， Nature, 332, 777-778 (1988).)。因此，關于穩定端粒G-四鏈體DNA的小分子的 研究是目前抗癌藥物設計的一個熱點領域。甲基蓮心堿(neferine， Nef)是從睡蓮科植物蓮Nelumbo nucifera Gaertn成熟種子 的綠色胚芽中提取出的一種生物堿(分子式C38H44N206)。近年來發現甲基蓮心堿具 有抗心律失常、降血壓、保護心肌缺血-再灌注損傷、抗血小板聚集等廣泛的心血管 等藥理作用。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供甲基蓮心堿及其類似物的新用途。本專利技術所提供的甲基蓮心堿及其類似物的用途為式(I )所示的化合物或其 藥物學上可接受的鹽在制備抑制真核生物腫瘤細胞增殖藥物中的應用；式(I )中R。 R2、 R3均為下述四種基團中的任意一種氫，取代酰基，直鏈 或支鏈烷基，其中垸基可以被選自O， N， S的雜原子間斷；與Ri相連的碳為R構型，與R2相連的碳為S構型。式(I)所述真核生物為哺乳動物。所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞具體可為乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、肝 癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細 胞、皮膚癌細胞、白血病細胞、頭頸癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、 視網膜癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為白血病細胞、胃癌 細胞、肝癌細胞或鼻咽癌細胞。本專利技術還保護一種抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物，它的有效成分為式(I ) 所示的甲基蓮心堿及其類似物或它們藥物學上可接受的鹽。 所述真核生物為哺乳動物。所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞具體可為乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、肝 癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細 胞、皮膚癌細胞、白血病細胞、頭頸癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、 視網膜癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為白血病細胞、胃癌 細胞、肝癌細胞或鼻咽癌細胞。本專利技術提供的甲基蓮心堿及其類似物的新用途還為式(I )所示的化合物或 其藥物學上可接受的鹽在制備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用。所述腫瘤可為癌，如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、 子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、白血病、頭頸癌、胃癌、鼻咽癌、結腸癌、視網膜癌、 膀胱癌、肛門癌或直腸癌；特別適合于制備預防和/或治療人白血病、人胃癌、人 肝癌和人鼻咽癌的藥物。有效成分為式(I )所示的甲基蓮心堿及其類似物或它們藥學上可接受的鹽的 預防和/或治療腫瘤的藥物，也屬于本專利技術的保護范圍。所述預防和/或治療腫瘤藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物 理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他 物質混合或包裹后導入機體。以甲基蓮心堿及其類似物或它們藥學上可接受的鹽為活性成分的抗腫瘤藥物， 需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體 包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促 進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。用甲基蓮心堿及其類似物或它們藥學上可接受的鹽制備的預防和/或治療腫瘤 藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形 式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法制備。試驗證明，式(I )所示的甲基蓮心堿及其類似物或它們藥學上可接受的鹽可 與G-四鏈體DNA (簡稱為Tdo7)結合，增加G-四鏈體的穩定性，從而競爭性抑制 端粒酶與端粒的結合，抑制端粒酶的活性，抑制端粒延伸，減弱細胞的增殖能力， 促進細胞凋亡。甲基蓮心堿體外抗癌細胞增殖實驗結果表明，甲基蓮心堿對于人白血病細胞系HL-60、人胃癌細胞系BGC-823、人肝癌細胞系Bel-7402以及人鼻咽癌細胞系KB 均有比較好的抑制效果，其中，當甲基蓮心堿的藥物濃度為50yM對于HL-60、 BGC-823的抑制率超過了 90% 。 附圖說明圖l為甲基蓮心堿與Telo7的熒光滴定圖，圖中的曲線從上到下，Telo7與甲 基蓮心堿的摩爾比分別為0:1、 0.05:1、 0.1:1、 0.25:1、 0.5:1、 1:1、 2:1、 4:1。圖2為Telo7單獨存在時的熔點曲線圖以及加入了甲基蓮心堿的Telo7的熔點 曲線圖；其中l為單獨Telo7的熔點曲線圖，2為甲基蓮心堿與Tek)7混合的熔點曲 線圖。具體實施例方式下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。 實施例l、甲基蓮心堿對G-四鏈體熱穩定性的影響(1)甲基蓮心堿與G-四鏈體的結合 在K+離子存在的條件下，溶液中的[d (T本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物中的應用；　＊＊＊　式（Ⅰ）　其中，式（Ⅰ）中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］均為下述四種基團中的任意一種：氫、取代酰基、直鏈或支鏈烷基，其中烷基可以被選自Ｏ，Ｎ，Ｓ的雜原子間斷；與Ｒ↓［１］相連的碳為Ｒ構型，與Ｒ↓［２］相連的碳為Ｓ構型。

【技術特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物中的應用；式(I)其中，式(I)中R1、R2、R3均為下述四種基團中的任意一種氫、取代酰基、直鏈或支鏈烷基，其中烷基可以被選自O，N，S的雜原子間斷；與R1相連的碳為R構型，與R2相連的碳為S構型。2、 一種抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物，它的有效成分為權利要求l所述 的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽。3、 根據權利要求1所述的應用或根據權利要求2所述的藥物，其特征在于 所述真核生物為哺乳動物。4、 根據權利要求1或3所述的應用或根據權利要求2或3所述的藥物，其特 征在于所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞為乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、肝癌 細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、 皮膚癌細胞、白血病細胞、頭頸癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、視 網膜癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為白血病...

【專利技術屬性】
技術研發人員：唐亞林，徐筱杰，李騫，向俊鋒，陳麗蓉，周秋菊，
申請(專利權)人：中國科學院化學研究所，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]