一種拉坦前列素眼用即型凝膠制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種拉坦前列素眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明專利技術(shù)的１０００毫升拉坦前列素眼用即型凝膠中含有：拉坦前列素０．１－２克，防腐劑０．０５－１克，滲透壓調(diào)節(jié)劑１．０－７．５克，凝膠基質(zhì)３０－１５０克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明專利技術(shù)通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了拉坦前列素的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及一種拉坦前列素眼用即型凝膠。
技術(shù)介紹
眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液 態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強(qiáng)度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較 長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達(dá)到延長治療時間，增強(qiáng)治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及 離子強(qiáng)度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要 精細(xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配， 否則就不能達(dá)到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領(lǐng)域工作仍然需 要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來酸噻嗎洛爾 凝膠(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，屬于離子強(qiáng) 度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻(xiàn)CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑， 它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用 原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3% 的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液 體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非 常昂貴的藥用輔料，該專利技術(shù)的實施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進(jìn)一步研究開發(fā)新 的眼用即型凝膠的工藝方法。拉坦前列素滴眼液是一種可在室溫下保存的、穩(wěn)定性優(yōu)良的拉坦前列素滴眼 液。本專利技術(shù)的滴眼液是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特征為利用選自下述 l)和2)中的至少一種方法將拉坦前列素穩(wěn)定至可在室溫下保存，將pH調(diào)整至5. 0 6.25的方法，2)添加e-氨基己酸的方法。拉坦前列素滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水 損失大，滯留時間短，加之珍珠液和冰片原料來源昂貴，制劑成本高昂；這些問題 都限制了拉坦前列素滴眼液的療效和更加廣泛使用。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種拉坦前列素眼用即型凝膠。 本專利技術(shù)的另一目的在于提供拉坦前列素眼用即型凝膠的制備方法。 具體地說，本專利技術(shù)所述1000毫升拉坦前列素眼用即型凝膠含有拉坦前列素0. l-2克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述1000毫升凝膠中含有拉坦前列素O. l-l克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述拉坦前列素眼用即型凝膠的pH值控制在4. 20-8. 70之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或 多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多 種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸 鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。 上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。 上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。 上述聚乙二醇選自PEG-400、 PEG-600、 PEG-1000、 PEG-1500、 PEG_4000、 PEG-6000、 PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。 本專利技術(shù)的拉坦前列素眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻 至80C，加入拉坦前列素，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并 加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入滲透壓調(diào) 節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形 成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中 溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本專利技術(shù)也是通過溫度敏感型眼用即型凝 膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過專利技術(shù)人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā) 明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝 膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本專利技術(shù)通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了拉坦前列素的藥物劑型，大大延 長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。具體實施方式下面實施例和實驗例進(jìn)一步描述本專利技術(shù)，但所述實施例和實驗例僅用于說明本 專利技術(shù)而不是限制本專利技術(shù)。專利技術(shù)中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實施例1處方拉坦前列素0. 1克 鹽酸(0. 15mol/L) 400毫升擰檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 l.O克 PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 適量 制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入拉坦前列素，苯乙醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至 1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例2處方拉坦前列素O. 125克 硫酸(0. 15mol/L) 200毫升檸檬酸鈉17.6克 甲基纖維素5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 2.0克 PEG-1000 70克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，苯甲醇溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后 攪拌，過微孔濾膜(0.22lim)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基 纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升， 攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例3處方拉坦前列素0.2克氫氧化鈉(0. lmol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 5.0克PEG-4000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入拉坦前列素，并加入檸檬酸鈉、氫 氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um) 濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25 'C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即實施例4處方拉坦前列素0.25克氫氧化鉀(0. lmol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纖維素5.0克羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 7.5.0克PEG本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于１０００毫升所述凝膠中含有：拉坦前列素０．１－２克，防腐劑０．０５－１克，滲透壓調(diào)節(jié)劑１．０－７．５克，凝膠基質(zhì)３０－１５０克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有拉坦前列素0.1-2克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠 中含有拉坦前列素O. 1-l克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝 膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將 所述拉坦前列素眼用即型凝膠的pH值控制在4. 20-8. 70之間。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑 選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透 壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：肖正連，
申請(專利權(quán))人：肖正連，
類型：發(fā)明
國別省市：36[中國|江西]