血管升壓素V1a拮抗劑制造技術

本發明專利技術尤其涉及按照通式（１ａ）的化合物。按照本發明專利技術的化合物是血管升壓素Ｖ↓［１ａ］受體拮抗劑。該化合物的藥物組合物用作治療痛經。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】專利說明血管升壓素V1a拮抗劑 專利
本專利技術涉及具有血管升壓素V1a拮抗劑活性的化合物和包含這些化合物的藥物組合物。本專利技術還涉及血管升壓素V1a拮抗劑在治療某些生理障礙中的應用，所述生理障礙如雷諾病和痛經(原發性痛經和/或繼發性痛經)。 要求于2004年8月24日提交的EP專利申請號04104062和US專利申請號60/603557的優先權。
技術介紹
神經生長激素(neurophyseal hormone)血管升壓素(VP)和催產素(OT)是由垂體后葉分泌的環狀九肽。 迄今為止只充分表征了一個OT受體，而已知三個VP受體。這些被命名為V1a，V1b和V2受體。 血管升壓素作用于血管，在此它是有效的血管收縮劑，并且作用于腎臟，在此它促進水再攝取，導致抗利尿效果。 V1a，V1b，和V2，以及OT受體，是已知為G-蛋白偶聯受體的七個跨膜受體超家族的成員。V1a受體介導磷脂酶C活化和胞內鈣活動化。這些受體的定位包括血小板、血管、肝細胞、腦和子宮頸。因此，V1a拮抗劑可以對這些組織中的任何一個或全部有效果。例如，選擇性V1a拮抗劑已經被引用在以下病癥中具有臨床效用痛經，早產，高血壓，雷諾病，腦水腫，運動病，高脂血癥，小細胞肺癌，抑郁，焦慮，低鈉血癥，肝硬變和充血性心力衰竭。 關于痛經，已經提出在月經期間患有痛經的婦女內子宮肌層活性顯著提高。已經提出，由增加的子宮收縮性導致的子宮肌層局部缺血可能顯示痛經。另外，在月經首日，在痛經婦女內已經測量到比對照更高的血管升壓素的血漿濃度。 在沒有痛經的健康婦女中，靜脈內注射賴氨酸-血管升壓素導致減少的子宮血流量，增加的子宮收縮性和輕微至中度的類痛經疼痛，這些作用被選擇性的人V1a受體拮抗劑所抑制。(Bossmar，T.等，BRITISH JOURNALOF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(1997Apr)，104(4)，471-7)。此外，已知血管升壓素以劑量依賴的和V1a-介導的方式使人子宮動脈收縮。 上述證據提示V1a拮抗劑將是對于痛經(原發性痛經和/或繼發性痛經)的適當和有效的治療。更多的證據獲自關于選擇性V1a拮抗劑SR49059進行的臨床研究(″Effect of SR49059，an orally active V1a Vaso-pressin receptorantagonist，in the prevention of dysmenorrhea″.Brouard，R.等，BRITISHJOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(2000)，107(5)，614-619)。發現與服用安慰劑的患者相比，在疼痛方面有劑量相關的減小并且在另外服用的鎮痛劑的量方面有劑量相關的降低。 于2003年2月27日公布的國際專利申請WO 03/016316A1公開了許多化合物，這些化合物據稱是催產素激動劑并且在治療男性勃起功能障礙方面得到應用。沒有報道V1a拮抗劑活性。于2004年8月25日公布的歐洲專利申請EP 1449844A1公開了許多化合物，這些化合物據稱是V1a拮抗劑并且在治療原發性痛經方面得到應用。 存在對治療與V1a受體相關的病癥的需要。另外繼續存在對備選V1a拮抗劑的需要。簡單的合成和口服可用性是另外的理想特性。
技術實現思路
根據一方面，本專利技術涉及化合物，優選VP拮抗劑，特別是V1a受體的特異性拮抗劑，及其藥用鹽。 根據另一方面，本專利技術涉及包含這些化合物的藥物組合物，該組合物有效用于治療尤其是痛經(原發性痛經和/或繼發性痛經) 根據另一方面，本專利技術涉及所述化合物在制備治療痛經的藥物組合物中的應用。 根據另一方面，本專利技術涉及醫藥用途和上述化合物和組合物在治療中的應用，以及治療方法，在該方法中使用上述化合物和組合物。 專利技術詳述 根據一方面，本專利技術涉及按照通式1a的化合物，或作為其互變異構體或藥用鹽的化合物， 其中G是選自通式2a，3a，4a，5a，和6a的基團， 其中 A1選自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S； A2選自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH； A3和A12獨立地選自S，NH，N-烷基，-C(R8)＝CH-，-C(R8)＝N-，-N＝C(R8)-和-CH＝C(R8)-； A4和A13獨立地選自C(R9)和N； A5和A14獨立地選自C(R10)和N； A6選自CH2，NH，N-烷基和O； A7和A11獨立地選自C和N； A8和A9獨立地選自CH，N，NH，N(CH2)bR11和S； A10選自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)b-R11和S； 其中由A7，A8，A9，A10和A11構成的環是芳族的； R1，R2和R3獨立地選自H，烷基，O-烷基，NO2，F，Cl和Br； R4選自H，烷基，芳基，雜芳基，-(CH2)c-R12，和 R5和R6獨立地選自烷基，芳基，-(CH2)f-芳基，和-(CH2)f-雜芳基； R7選自H，烷基，芳基，雜芳基，和-(CH2)g-R14； R8，R9和R10獨立地選自H，烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)，N(烷基)2；條件是當G是3a，和R4是H，烷基，芳基，雜芳基或-(CH2)c-R12時，那么含有A3，A4和A5所述環在至少一個位置上被下列各項取代烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2；并且 當G是4a，R4是H，烷基，芳基，雜芳基或-(CH2)c-R12，和A8是NH，NCH3或S時，那么含有A3，A4和A5的所述環在至少一個位置上被下列各項取代烷基，烷氧基，F，Cl，Br，CN，NH2，NO2，NH(烷基)或N(烷基)2； R11和R12獨立地選自H，烷基，芳基，雜芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-?；琋H2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-?；珻O2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3； R13選自H，烷基，芳基，雜芳基，-(CH2)h-R15和Z-R16； R14和R15獨立地選自H，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-?；?，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CO-烷基，CO-芳基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，鏈烯基-CO2-烷基，鏈烯基-芳基，CN和CF3； R16選自H，烷基，鏈烯基，芳基，雜芳基，O-芳基，-(CH2)i-R17，環丙基-芳基和O-(CH2)i-R17； R17選自H，烷基，芳基，雜芳基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-?；?，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3； W選自O和NH； X選自(CH2)m，C(＝O)和S(＝O)j Y選自O，S，NH和N-烷基； Z選自-C(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
按照通式１ａ的化合物，或作為其互變異構體或藥用鹽的化合物，?。。保帷∑渲校鞘沁x自通式２ａ，３ａ，４ａ，５ａ，和６ａ的基團，?。∑渲校骸。痢郏保葸x自ＣＨ↓［２］，ＣＨ（ＯＨ），ＮＨ，Ｎ－烷基，Ｏ和 Ｓ；　Ａ↑［２］選自ＣＨ↓［２］，ＣＨ（ＯＨ），Ｃ（＝Ｏ）和ＮＨ；?。痢郏常莺停痢郏保玻莳毩⒌剡x自Ｓ，ＮＨ，Ｎ－烷基，－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝ＣＨ－，－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝Ｎ－，－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［８］）－和－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↑［８］）－ ；?。痢郏矗莺停痢郏保常莳毩⒌剡x自Ｃ（Ｒ↑［９］）和Ｎ；　Ａ↑［５］和Ａ↑［１４］獨立地選自Ｃ（Ｒ↑［１０］）和Ｎ；?。痢郏叮葸x自ＣＨ↓［２］，ＮＨ，Ｎ－烷基和Ｏ；?。痢郏罚莺停痢郏保保莳毩⒌剡x自Ｃ和Ｎ；　 ?。痢郏福莺停痢郏梗莳毩⒌剡x自ＣＨ，Ｎ，ＮＨ，Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］Ｒ↑［１１］和Ｓ；?。痢郏保埃葸x自－ＣＨ＝ＣＨ－，ＣＨ，Ｎ，ＮＨ，Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－Ｒ↑［１１］和Ｓ；　其中由Ａ↑［７］，Ａ↑［８］， Ａ↑［９］，Ａ↑［１０］和Ａ↑［１１］構成的環是芳族的；?。摇郏保?，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］獨立地選自Ｈ，烷基，Ｏ－烷基，ＮＯ↓［２］，Ｆ，Ｃｌ和Ｂｒ；?。摇郏矗葸x自Ｈ，烷基，芳基，雜芳基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－Ｒ↑［１ ２］和?。ǎ茫取郏玻荩郏睿荩摇郏保常荨。摇郏担莺停摇郏叮莳毩⒌剡x自烷基，芳基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－芳基和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－雜芳基；?。摇郏罚葸x自Ｈ，烷基，芳基，雜芳基和－（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｇ］－Ｒ↑［１４］；　Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］獨立地選自Ｈ，烷基，烷氧基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＯ↓［２］，ＮＨ（烷基），Ｎ（烷基）↓［２］；條件是當Ｇ是３ａ，并且Ｒ↑［４］是Ｈ，烷基，芳基，雜 芳基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－Ｒ↑［１２］時，那么含有Ａ↑［３］，Ａ↑［４］和Ａ↑［５］的環在至少一個位置上被下列各項取代：烷基，烷氧基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＯ↓［２］，ＮＨ（烷基）或Ｎ（烷基）↓［２］；和　當Ｇ 是４ａ，Ｒ↑［４］是Ｈ，烷基，芳基，雜芳基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－Ｒ↑［１２］，并且Ａ↑［８］是ＮＨ，ＮＣＨ↓［３］或Ｓ...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：RB安杰伊，AJ巴克斯特，C希尼，ML斯托克利，M布里安羅，P赫德森，R漢迪，
申請(專利權)人：萬梯雅公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]