PI3K抑制劑用于子宮內膜異位癥的治療制造技術

本發明專利技術涉及一種治療和／或預防子宮內膜異位癥的方法，包括給予治療有效量的ＰＩ３Ｋ抑制劑。該ＰＩ３Ｋ抑制劑也可以和激素抑制劑聯合用藥。本發明專利技術進一步涉及子宮內膜異位癥相關性不育癥的治療。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】Pi3k抑制劑用于子宮內膜異位癥的治療的制作方法PI3K抑制劑用于子宮內膜異位癥的治療
技術介紹
子宮內膜異位癥是育齡婦女最常見的疾病之一。其特征是組織學上包括腺體和基質的子 宮內膜組織存在于子宮腔外面。最常受到侵襲的解剖部位包括，卵巢、宮骶韌帶、盆腔腹 膜、陰道直腸隔、宮頸、陰道、輸卵管和外陰。子宮內膜異位癥被視為是一種良性疾病，但是異位子宮內膜病灶有時會惡化。正如在其 它種類的惡性疾病中，子宮內膜異位衍生的腫瘤的發生也歸因于協同事件，包括生長因子和/ 或致癌基因調控的變化(Kyama等，2003)。另外，子宮內膜異位癥還被視為不育癥的一種主要 原因(Giudice等，2004)。目前，子宮內膜異位癥的治療方法有激素治療和手術。激素治療包括大劑量孕激素、口 服避孕藥(雌激素和黃體酮聯合用藥)、達那唑(Danazol)(—種乙炔基睪丸酮的雄性激素衍 生物)和近來使用的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH激動劑)。這些激素治療方法對于 盆腔痛有效并且可能會誘導目標病灶的退化，但是有幾點需要注意。雌激素可能刺激并引起 子宮內膜組織的增殖，因為其可能不能對黃體酮應答(Dawoodetal, 1993)。促孕劑可能伴隨抑 郁、體重增加和體液滯留引起不規則出血。達那唑可以改善大約66-100%疼痛患者的癥狀， 但是追蹤4年的復發率大約為40% - 50%。達那唑治療的其它缺陷是體重增加和雄激素樣副 作用。GnRH類似物，由于去除了雌激素對所有雌激素敏感組織生長的刺激作用，比天然 GnRH作用更強、效果更持久。除了嚴重的低雌激素狀態，GnRH類似物的副作用大都是次 要的，比如骨密度降低，并且5年復發率高達50% (Waller等，1993)。如果需要生育，手術治療可以是保守性的，或者如果疾病比較嚴重的話，可以切除子 宮、輸卵管和卵巢。不管哪種情況，即使限制性的手術治療也會引起明顯的生育能力下降。雖然子宮內膜異位癥是研究最為深入的婦科疾病之一，但是目前對于該病的病理生理學 的理解還難有定論。根據主流理論，子宮內膜異位癥病灶是由于正常位置的子宮內膜細胞離 開它們原來的位置，可能是由于倒經，而種植到較遠的部位，繼而宿主組織侵襲和增殖。另 外，子宮內膜異位癥似乎是一種侵襲性的和轉移性的疾病。雖然子宮內膜異位細胞有一定程度的增殖，但是它們不象典型的癌癥那樣是腫瘤性的。顯然，內膜細胞會衰老、凋亡和壞 死。病灶形成所誘發的或伴發的炎癥反應最終導致纖維化和瘢痕形成。異位移植物的存活是由于這些移植物細胞死亡(凋亡)的減少，據推測還可歸因為存活 細胞信號途徑表達的增加。誘導異位子宮內膜細胞的靶特異性細胞死亡而不影響正常位置子 宮內膜細胞或其它正常細胞的蛋白或特異性的小分子化合物可用于消除子宮內膜異位的治 療。在這一方面，考察了 PI3K抑制劑在其誘導子宮內膜細胞——一種不死性人子宮內膜上 皮性子宮內膜細胞死亡的能力上的作用。PI3Ks (磷酸肌醇3-激酶)在細胞增殖、細胞存活、血管化、膜通透、糖運輸、神經突 生長、膜皺褶、超氧化物產生、肌動蛋白重組和趨化作用中起到關鍵性的信號作用(Cantley (2000) and Vanhaesebroeck (2001))。 PI3K由兩個亞單位組成， 一個催化亞單位P110，和一個 調節與定位亞單位P85。 PI3K的主要催化功能在于P110亞單位，它和磷酸化的肌醇磷脂 (PIP2:磷脂酰肌醇4，5-二磷酸)在質膜上肌醇糖環3位作用。肌醇磷脂(磷酸肌醇)細胞內 信號途徑從信號分子(細胞外配體、刺激、受體二聚作用、異源受體轉錄激活(例如受體酪 氨酸激酶))與G蛋白連接的融合到質膜的跨膜受體的結合開始。PI3K把膜磷脂PIP(4,5)2 轉化為PIP(3,4,5)3，后者繼而進一步被5'-特異性磷酸肌醇磷酸酶轉化為另一種3'磷酸化形 式的磷酸肌醇，因此，PI3K的酶活性直接或者間接導致兩種3'-磷酸肌醇亞型的產生，它們 在細胞內信號傳導中行使第二信使的功能。進化相對保守的P110-a和-e是普遍表達的，而P110-Y和-s特異性地在造血細胞系 統、平滑肌細胞、肌細胞和內皮細胞表達(Vanhaesebroeck 1997)。其表達可能也可以誘導型 的模式受到調控，這取決于細胞的、組織的類型或刺激以及疾病的情況。目前為止，已經鑒定了八種哺乳動物的PI3Ks，基于序列同源性、結構、結合對象、激 活模式和體外底物偏好性分成3個大類(I， II和m)。兩種化合物，LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)是已知的PB-激酶抑制劑。這些化 合物是非選擇性的PI3K抑制劑。<formula>formula see original document page 10</formula>WO 04/007491所描述的唑烷酮-乙烯基苯衍生物和WO 05/011686所描述的2-亞氨基-唑 烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物據稱是PI3激酶抑制劑，特別是PI3激酶S的抑制劑。據稱這些 環合物可用于自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、細菌或病 毒感染、腎病、血小板聚集、癌癥、移植排斥或肺損傷的治療和/預防。本專利技術清楚地表明，通過PI3K抑制劑抑制PI3K減輕子宮內膜異位癥的意想不到的效 果。使用PI3K抑制劑對子宮內膜異位病灶的減小作用，也可以提高生育率，因為生殖結構 的正常化對植入率有積極作用。專利技術概述本專利技術涉及一種治療和/或預防子宮內膜異位癥個體的方法，包括給予治療有效量的 PI3K抑制劑。本專利技術進一步涉及一種治療和/或預防子宮內膜異位癥的方法，通過激素抑制因子(例如 GnRH拮抗劑、GnRH激動劑、芳香化酶抑制劑、黃體酮受體調節劑、雌激素受體調節劑) 和PI3K抑制劑聯合治療實現。本專利技術也涉及一種治療子宮內膜異位癥相關性女性不孕的方法，包括給予治療有效量 的PI3K抑制劑，單獨或與其它受胎藥聯合用藥。最后，本專利技術還涉及一種藥物組合物，包含PI3K抑制劑，激素抑制因子和藥學可接受 的賦形劑。專利技術詳述以下段落提供的構成本專利技術化合物的各種化學基團的定義，它們要在本說明書和權利要 求書中統一使用，除非另行表述的定義提供了更為廣泛的定義。芳基指具有單環(如苯基)或多稠環(如萘基)的6-14個碳原子的不飽和芳族碳環 基團。優選的芳基包括苯基、萘基、菲基等。c,-cv烷基芳基指具有芳基取代基的d-CV烷基，包括芐基、苯乙基等。雜芳基指單環雜芳族或雙環或三環稠環芳族基團。雜芳基的具體例子包括任選地取代 的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡 唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、噴哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并B引哚 基、咪唑[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、 喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮雜萘基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療和／或預防個體子宮內膜異位癥的方法，包括給予治療有效量的ＰＩ３Ｋ抑制劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2005-9-7 60/714,644;EP 2005-10-11 05109448.01.一種治療和/或預防個體子宮內膜異位癥的方法，包括給予治療有效量的PI3K抑制劑。2. 根據權利要求l的方法，其中所述的PI3K抑制劑和激素抑制劑聯合用藥。3. 根據權利要求1或2的方法，其中所述的激素抑制劑選自GnRH拮抗劑、GnRH激動 齊U、芳香化酶抑制劑、黃體酮受體調節劑和雌激素受體調節劑。4. 根據權利要求l-3的任一權利要求的方法，其中所述的PI3K抑制劑單獨或與治療子宮內 膜異位癥相關性不孕癥的藥物聯合用藥。5. 根據權利要求l-4的任一權利要求的方法，其中所述的PI3K抑制劑是式(I)的化合物及其幾何異構體、對映體、非對映體及其外消旋的光學活性形式、以及藥學上可接受的 鹽和藥學活性衍生物，其中A是5-8元雜環基團或碳環基團，其中所述的碳環基團可以與芳基、雜芳基、環烷基或 雜環烷基稠和；X是S、 O或NH;Y1禾卩Y2各自獨立地選自S 、 O或-NH; Z是S或O;并且R1選自H、 CN、羧基、酰基、d-CV烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、d-C6-烷基羧基、 Q-CV垸基酰氧基、C,-C6-烷基垸氧基、垸氧基羰基、Q-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C廣C6-烷基氨基羰基、酰基氨基、CrCV烷基酰基氨基、脲基、d-CV烷基脲基、氨基、C廣 CV烷基氨基、銨、磺酰氧基、d-CV垸基磺酰氧基、磺酰基、CrC6-烷基磺酰基、亞磺酰 基、C,-C6-烷基亞磺酰基、硫烷基、CrCV垸基硫烷基、磺酰基氨基、C,-C6-烷基磺酰基氨基 和氨基甲酸酯；112選自H、鹵素、酰基、氨基、d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C6-烷基羧 基、CpC6-烷基酰基、d-C6-垸基烷氧基羰基、d-Q-垸基氨基羰基、C,-C6-垸基酰氧基、d-C6-烷基酰基氨基、d-C6-烷基脲基、d-C6-垸基氨基、q-cv烷基垸氧基、d-CV烷基硫烷 基、d-C6-烷基亞磺酰基、Ci-CV烷基磺酰基、d-Q-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、C3-Cs-環烷基或雜環垸基、d-C6-烷基芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-C6-炔基芳基、羧基、氰基、羥基、CVCV垸氧基、硝基、酰基氨基、脲基、d-C6-垸基氨基甲酸酯、磺酰基氨基、硫垸基和磺 酰基；并且n是0、 l或2。6. 根據權利要求5的方法，其中y4byZ都是0。7. 根據權利要求5或6的方法，其中n是l或2;并且R'和ie都是H。8. 根據權利要求5-7的任一權利要求的方法，其中X是S; ￥1和￥2都是0; W和W都如 上定義并且n是0。9. 根據權利要求1-4的的任一權利要求的方法，其中所述的PI3K抑制劑是式(I')的化合 物<formula>formula see original document page 3</formula>以及其幾何異構體、及其對映體、非對映體及其外消旋的光學活性形式、以及藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物，其中R1、 Y'如上定義，W選自O、 S或-NR3，其中W是H 或未取代的或取代的CrCV烷基。10.根據權利要求1-4的任一權利要求的方法，其中所述的PI3K抑制劑是式(II)的化合物以及其幾何異構體、及其對映體、非對映體及其外消旋的光學活性形式、以及藥學上可 接受的鹽和藥學活性衍生物，其中A選自間二氧雜環戊烯、二噁英、二氫呋喃、(二氫)呋喃基、(二氫)噁嗪基、吡啶 基、異噁唑基、噁唑基、(二氫)萘基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、吡嗪基、噻唑垸基、噻 二唑基或噁二挫基。R2選自H、鹵素、酰基、氨基、d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C6-垸基羧基、c廣cv垸基酰基、d-CV烷基烷氧基羰基、d-C6-垸基氨基羰基、d-C6-烷基酰氧基、c,-CV垸基酰基氨基、d-CV烷基脲基、d-C6-烷基氨基甲酸酯、CrCV烷基氨基、d-C6-垸基垸氧基、d-CV垸基硫垸基、d-C6-烷基亞磺酰基、d-C6-垸基磺酰基、Q-C6-烷基磺酰基氨基 芳基、芳基、C3-C8-環垸基或雜環垸基、d-CV垸基芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-CV炔基芳基、羧基、氰基、羧基、cvcv烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰基氨基、硫烷基和磺 酰基。11.根據權利要求l-4的任一權利要求的方法，其中所述的PI3K抑制劑是式(II')的化合物及其幾何異構體、對映體、非對映體及其外消旋的光學活性形式、以及藥學上可接受的 鹽和藥學活性衍生物，其中Z、 Y1、 R1、 W都如上定義，n是0或l。12.根據權利要求ll的方法，其中Y是0。13. 根據權利要求11或12的方法，其中R1選自d-C6-垸基、CrCV烷基芳基、芳基、C3-C8-環烷基、雜環烷基、d-C6-烷基芳基、C2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：SS帕爾瑪，S納塔拉加，
申請(專利權)人：雪蘭諾實驗室有限公司，
類型：發明
國別省市：CH[瑞士]