用于制備非對映異構(gòu)體富集的化合物的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種用于制備非對映異構(gòu)體富集的化合物的方法，其中，根據(jù)式（Ⅰ）的第一化合物與根據(jù)式（Ⅱ）的第二化合物接觸以形成根據(jù)式（Ⅲ）的化合物，從而，根據(jù)式（Ⅲ）的所述化合物隨后被還原，從而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式（Ⅳ）的化合物，在上述各式中：Ｒ↓［１］＝環(huán)烷基，其中Ｒ↓［１］≠Ｒ↓［２］，Ｒ↓［２］＝被取代的或未被取代的（環(huán)）烷基、（環(huán)）烯基、芳基、環(huán)狀或無環(huán)雜烷基或雜芳基，Ｒ↓［３］＝烷基，Ｒ↓［４］＝被取代或未被取代的苯基或萘基，＊＝手性中心。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及了根據(jù)式（Ⅳ）的非對映異構(gòu)體富集的化合物和其在制備藥學(xué)上的和農(nóng)業(yè)化學(xué)上的活性化合物中的用途。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及了通過將非對映異構(gòu)體富集的式（Ⅳ）化合物進行氫解制備對映異構(gòu)體富集的式（Ⅴ）化合物的方法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種和所述非對映異構(gòu)體富集的化合物。Pedrosa等在J.Org.Chem，1996，61，4130-4135頁中公開了制備包含被取代的或未被取代的環(huán)烷基的非對映異構(gòu)體富集的化合物的方法。在這篇文獻中描述了，在合成對映體純的環(huán)烷基胺中，手性1，3-噁唑烷通過格氏試劑或有機鋁試劑進行立體選擇性開環(huán)為關(guān)鍵步驟。缺陷在于，使用昂貴的手性助劑，(-)-δ-芐基氨基甲醇，該助劑需要由(+)-蒲勒酮用兩步來制備。而且，由于它的高成本，必須回收手性助劑。另外，對空氣和濕氣敏感的格氏試劑和/或有機鋁試劑進行操作使該方法不適于工業(yè)生產(chǎn)。Pedrosa所描述方法的缺點在于，該方法幾乎不適于工業(yè)生產(chǎn)。本專利技術(shù)的目的在于，提供一種用于制備含被取代或未被取代環(huán)烷基的非對映異構(gòu)體富集的化合物的方法，該方法適于工業(yè)生產(chǎn)。上述目的采用如下方法來實現(xiàn)，其中，根據(jù)式(I)的第一化合物與根據(jù)式(II)的對映異構(gòu)體富集的化合物接觸以形成根據(jù)式(III)的化個物， 在所述式(I)中，R1＝環(huán)烷基，其中R1≠R2R2＝被取代的或未被取代的(環(huán))烷基、(環(huán))烯基、芳基、環(huán)狀或無環(huán)雜烷基或雜芳基， 在所述式(II)中，R3＝烷基R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基*＝手性中心， 在所述式(III)中，R1、R2、R3、R4和*如上所定義，從而，根據(jù)式(III)的所述化合物隨后被還原，而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式(IV)的化合物。 根據(jù)本專利技術(shù)的方法適用于工業(yè)生產(chǎn)，即，適于大規(guī)模生產(chǎn)。另一個優(yōu)點在于，該方法不需要使用對空氣和濕氣敏感的試劑或昂貴的試劑。而且，根據(jù)本專利技術(shù)的方法由于工藝步驟較少也不復(fù)雜。根據(jù)式I的化合物是酮，其中，R1是環(huán)烷基，R2是(環(huán))烷基、(環(huán))烯基、芳基、環(huán)狀或無環(huán)雜烷基或雜芳基。可選地，R2基團可以包含一個或更多個N、O、P或S原子。如果希望的話，R2基團可以被例如鹵素(具體為氯或溴)、羥基、具有例如1-10個碳原子的烷基或(雜)芳基和/或具有例如1-10個碳原子的烷氧基或酰氧基單取代或多取代。而且，為了得到手性產(chǎn)物，R1不應(yīng)等于R2。優(yōu)選地，R1是具有3-20個碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選為具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。最優(yōu)選地，R1是具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。在根據(jù)本專利技術(shù)的方法中，這得到高產(chǎn)率的式IV化合物。優(yōu)選地，R2包括1-20個碳原子，更優(yōu)選1-8個碳原子，最優(yōu)選1-3個碳原子。在根據(jù)本專利技術(shù)的方法中，這得到高產(chǎn)率的式IV化合物。根據(jù)式I特別優(yōu)選的化合物是環(huán)己基甲基甲酮、環(huán)戊基甲基甲酮和環(huán)丙基甲基甲酮。根據(jù)式IV的化合物特別適于作為制備藥學(xué)上的或農(nóng)業(yè)化學(xué)上的活性化合物的中間體。根據(jù)式II的化合物是手性化合物，其中，R3是烷基，R4是被取代的或未被取代的苯基或萘基。優(yōu)選地，R3是具有1-6個碳原子的烷基，更優(yōu)選為具有1-3個碳原子的烷基，最優(yōu)選地，R3是甲基。在根據(jù)本專利技術(shù)的方法中，這得到高產(chǎn)率的式IV化合物。如果希望的話，R4的苯基或萘基可以被例如鹵素(具體為氯或溴)、羥基、具有例如1-10個碳原子的烷基或(雜)芳基和/或具有例如1-10個碳原子的烷氧基或酰氧基單取代或多取代。根據(jù)式II特別優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中，R3是甲基，R4是苯基，此后該化合物被稱為苯基乙基胺(PEA)。PEA的優(yōu)點在于，它使得在根據(jù)本專利技術(shù)的方法中根據(jù)式IV的化合物的非對映異構(gòu)體大量過量。而且，PEA是一種易于得到的化合物。根據(jù)式IV化合物所希望的手性，可以選擇(R)-或(S)-構(gòu)型的式II化合物。在根據(jù)本專利技術(shù)的方法中，將根據(jù)式I和II的化合物優(yōu)選在溶劑中接觸。一般而言，使用與水形成共沸混合物的溶劑。合適的溶劑包括例如甲苯和乙酸異丙酯。可選地，在根據(jù)式I和II的化合物接觸時，可以使用催化劑。優(yōu)選的催化劑包括例如p-甲苯磺酸的酸或例如四氯化鈦或四異丙氧化鈦的Lewis酸。根據(jù)式I和II的化合物接觸的溫度優(yōu)選為0-140℃，更優(yōu)選為20-120℃。在根據(jù)本專利技術(shù)的方法中，在根據(jù)式I和式II的化合物接觸時，形成包含化合物III的反應(yīng)混合物。所述化合物III隨后被還原成化合物IV。包含化合物III的反應(yīng)混合物在隨后進行還原以前可以被純化，然而，優(yōu)選地，化合物III直接被轉(zhuǎn)化成化合物IV。化合物III的還原反應(yīng)可以例如在NaBH4、LiAlH4的協(xié)助下或采用例如Pd、Pt或阮內(nèi)鎳與H2組合的氫化催化劑來實現(xiàn)。特別地，發(fā)現(xiàn)通過NaBH4或Pd/H2的還原是非常合適的，因為這導(dǎo)致高非對映選擇性。而且，即使在根據(jù)式III的化合物被低級環(huán)烷基(即，R1是環(huán)丙基或環(huán)丁基)取代的情況下，發(fā)現(xiàn)NaBH4或Pd/H2仍得到高產(chǎn)率。還原反應(yīng)優(yōu)選在0-80℃的溫度下進行。這個溫度范圍的優(yōu)點在于，得到快速的還原反應(yīng)。更優(yōu)選地，還原反應(yīng)在20-60℃下進行。這導(dǎo)致高非對映選擇性。由文獻已知，苯基乙基胺衍生物通常不結(jié)晶，通常為油狀物并且不能通過例如其鹽的重結(jié)晶而容易地被純化成非對映異構(gòu)純的化合物。因此，這種油狀物無論是否被衍生都需要通過例如色譜來分離。色譜不僅是一項昂貴的技術(shù)，而且通常還導(dǎo)致產(chǎn)率相對較低，因此不適于工業(yè)生產(chǎn)。然而，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)根據(jù)式IV的化合物與例如HCl、HBr、乙酸和p-甲苯磺酸的酸的鹽可以在不完全非對映選擇性的情況下重結(jié)晶，并且通過單一結(jié)晶步驟進行純化通常得到至少95％的非對映異構(gòu)體過量。優(yōu)選地，根據(jù)式IV的化合物的HCl鹽被重結(jié)晶。這導(dǎo)致在單一重結(jié)晶步驟中非常有利的非對映異構(gòu)體過量。最優(yōu)選地，采用根據(jù)本專利技術(shù)的方法適當制備的是根據(jù)式IV的非對映異構(gòu)體化合物，其中，R1是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2包括1-3個碳原子，R3是-CH3，R4是苯基。這些化合物可以如以下定義，以通常至少80mol％的高對映異構(gòu)體過量得到。而且，這些化合物可以用一個步驟充分重結(jié)晶，例如，將根據(jù)式IV化合物的HCl鹽在例如丙酮或甲基叔丁基醚的溶劑中攪拌，從而達到至少98mol％的非對映異構(gòu)體過量。在這個申請中，非對映異構(gòu)體過量(de)被定義為，非對映異構(gòu)體量之間的差除以非對映異構(gòu)體的總量，該商在乘以100后可以表達為百分率。而且，如此后在該申請中所使用的，對映異構(gòu)體過量(ee)被定義為，對映異構(gòu)體量之間的差除以對映異構(gòu)體的總量，該商在乘以100后可以表達為百分率。根據(jù)式IV的化合物是新型化合物，其中，R1、R2、R3、R4和*如先前所定義。化合物優(yōu)選具有至少80％的非對映異構(gòu)體過量，具體為至少90％，更具體為至少98％。化合物優(yōu)選具有至少80％的對映異構(gòu)體過量，具體為至少90％，更具體為至少98％。本專利技術(shù)還涉及了這些化合物。采用本專利技術(shù)的方法，可以得到(R，R)，(R，S)，(S，R)，或(S，S)手性的式IV化合物。根據(jù)式IV的這些化合物可以作為藥學(xué)上的和農(nóng)業(yè)化學(xué)上的活性化合物的中間體，例如可以用作安定試劑和神經(jīng)精神失調(diào)癥試劑的環(huán)丙基衍生物。根據(jù)式IV的非對映異構(gòu)體化合物可以隨后通過利用例如Pd作為催化劑，例如采用H2氫解，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的手性環(huán)烷基胺。通過氫解，含R3和R4的手性中心從式IV化合物分離，得到相應(yīng)的式V手性環(huán)烷基胺。 其中，R1和R2如先前所定義。所選擇的氫解期間的溫度優(yōu)選為0-40℃，更優(yōu)選為20-30℃。這導(dǎo)致高產(chǎn)率的手性環(huán)烷基胺。由Vogel，Rob本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種用于制備非對映異構(gòu)體富集的化合物的方法，其中，根據(jù)式（Ⅰ）的第一化合物與根據(jù)式（Ⅱ）的第二化合物接觸以形成根據(jù)式（Ⅲ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）在所述式（Ⅰ）中，Ｒ↓［１］＝環(huán)烷基，其中Ｒ↓［１］≠Ｒ↓［２］ Ｒ２＝被取代的或未被取代的（環(huán)）烷基、（環(huán)）烯基、芳基、環(huán)狀或無環(huán)雜烷基或雜芳基，＊＊＊（Ⅱ）在所述式（Ⅱ）中，Ｒ↓［３］＝烷基Ｒ↓［４］＝被取代或未被取代的苯基或萘基＊＝手性中心，＊ ＊＊（Ⅲ）從而，根據(jù)式（Ⅲ）的所述化合物隨后被還原，而被轉(zhuǎn)化成根據(jù)式（Ⅳ）的非對映異構(gòu)體富集的化合物＊＊＊（Ⅳ）。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：奎林納斯伯納德斯布羅克斯特曼，德斌藍格，亨利克斯利昂杜斯瑪麗艾森伯格，麥特瑟斯韋伯，
申請(專利權(quán))人：帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：NL[荷蘭]