類視色素的制備制造技術

本發明專利技術涉及視黃醛（Ⅰ）的制備方法，其包括在路易斯酸或布朗斯臺德酸存在下，使５－（２，６，６－三甲基－環己－１－烯基）－１，４－戊二烯衍生物（Ｈａ）或５－（２，６，６－三甲基－環己－２－烯基）－１，４－戊二烯衍生物（Ⅱｂ）或５－（２，６，６－三甲基－２－亞環己烯－１－基）－１－戊烯衍生物（Ⅱｃ）或５－（２，６，６－三甲基－環基－１－烯基）－戊－１－烯－４－炔衍生物（Ⅱｄ）或５－（２，６，６－三甲基－環己－２－烯基）－戊－１－烯－４－炔衍生物（Ⅱｅ）與１，３－丁二烯衍生物Ｈ↓［２］Ｃ＝Ｃ（ＣＨ↓［３］）ＣＣＨ＝ＣＨＯＲ↑［４］（Ⅲ）反應，使在每種情況下所得的化合物（分別為（Ⅳａ）、（Ⅳｂ）、（Ⅳｃ）、（Ⅳｄ）或（Ⅳｅ））受到堿性或酸性條件的作用，以從中消去Ｒ↑［２］Ｈ部分，從而隨相關前體而異生成視黃醛本身或其特定衍生物（分別為（Ⅰ’）、（Ⅰ”）、（Ⅴａ）或（Ⅴｂ）），其中在所生成的衍生物以叁鍵為特征的兩種情況下（衍生物（Ⅴａ）或（Ⅴｂ）），分別對其進行氫化生成視黃醛（Ⅰ）或衍生物（Ⅰ’），在已經生成衍生物（Ⅰ’）或（Ⅰ”）的每種情況下，在堿性或酸性條件下或者在金屬催化劑存在下將其異構化為所需的視黃醛（Ⅰ）。所生成的視黃醛通常為異構混合物的形式，通常為（９Ｅ／Ｚ，１３Ｅ／Ｚ）－視黃醛，它可以按照本發明專利技術的進一方面通過酸催化下生成（全－Ｅ）－視黃醛與氫醌加合物的結晶形式而異構化為（全－Ｅ）－視黃醛。然后如果需要，借助本身已知的方法可將所得（全－Ｅ）－視黃醛－氫醌加合物轉化為主要為（全－Ｅ）－異構形式的維生素Ａ醇。新原料（Ⅱａ）、（Ⅱｂ）、（Ⅱｃ）、（Ⅱｄ）和（Ⅱｅ）也代表發明專利技術的進一方面。視黃醛在其它維生素Ａ化合物（類視色素）的合成中是重要的中間體。已知類視色素、特別是維生素Ａ醇（視黃醇）是重要的物質，它們可促進人類健康，尤其在視覺、免疫系統和生長方面，為此經常用作多維生素制備物的組分和某些食品與飼料的添加劑。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及維生素A醛(視黃醛)的制備方法，它在其它維生素A化合物(類視色素，retinoid)的合成中是重要的中間體。已知類視色素、特別是維生素A醇(視黃醇)是重要的物質，其可促進人類健康，尤其在視覺、免疫系統和生長方面，為此經常用作多維生素制備物的組分和某些食品與飼料的添加劑。本專利技術進一步涉及上述方法和其它生成(全-E)-維生素A乙酸酯的方法步驟中的新原料。按照本專利技術，提供了式I的視黃醛的制備方法， 該方法包括在路易斯酸或布朗斯臺德(Brnsted)酸存在下，使通式IIa的5-(2，6，6-三甲基-環己-1-烯基)-1，4-戊二烯衍生物， 或通式IIb的5-(2，6，6-三甲基-環己-2-烯基)-1，4-戊二烯衍生物， 或通式IIc的5-(2，6，6-三甲基-2-亞環己烯-1-基)-1-戊烯衍生物， 或通式IId的5-(2，6，6-三甲基-環己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物， 或通式IIe的5-(2，6，6-三甲基-環己-2-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物， 其中R1表示羥基或OR3基團，R2表示氯、溴、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳氧基、芳硫基、(C1-6-烷基)碳酰氧基、芳酰氧基、三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基、二(C1-6-烷基)膦酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰氧基、芳基磺酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰基、芳基磺酰基、二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基，且R3表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基、芳酰基、(C1-6-烷氧基)羰基、三(C1-6-烷基)甲硅烷基、二(C1-6-烷基)膦酰基、二芳基膦酰基、(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基，與通式III的1，3-丁二烯衍生物反應， 其中R4表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基或三(C1-6-烷基)甲硅烷基，使所得下列通式的化合物， (從式IIa的5-取代的1，4-戊二烯衍生物開始)或 (從式IIb的5-取代的1，4-戊二烯衍生物開始)或 (從式IIc的5-取代的1-戊烯衍生物開始)或 (從式IId的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物開始)或 (從式IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物開始)，受到堿性或酸性條件的作用，以從中消去R2H部分，從而自式IVa化合物生成式I的視黃醛，或自式IVb化合物生成式I’的化合物， 或自式IVc化合物生成式I”的化合物， 或自式IVd化合物生成式Va的化合物， 或自式IVe化合物生成式Vb的化合物， 然后，若已經生成式Va或Vb的化合物，則氫化之以分別生成式I的視黃醛或式I’的化合物，在已經生成式I’或I”化合物的每種情況下，在堿性或酸性條件下或者在金屬催化劑存在下將其異構化，得到所需的式I視黃醛。上述定義中，術語“C1-6-烷基”涵蓋(從C3開始)具有至多六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、新戊基和正己基。這同樣適用于“C1-6-烷氧基”和“C1-6-烷硫基”等基團的C1-6-烷基部分，和所有帶括號的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。若在由R2、R3或R4表示的基團中存在多于一個C1-6-烷基，例如在“三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基”、“二(C1-6-烷基)氨基”、“二(C1-6-烷基)膦酰基”或“三(C1-6-烷基)甲硅烷基”等基團中，這類C1-6-烷基可以相同或不同。“芳基”本身或作為“芳氧基”、“芳硫基”、“芳酰氧基”、“芳基磺酰氧基”、“芳基磺酰基”、“N-芳基-(C1-6-烷基)氨基”、“二芳基氨基”、“芳酰基”或“二芳基膦酰基”的芳基(或“芳”)部分，表示苯基、1-萘基或2-萘基，或常規取代的這類基團，例如對甲苯基。上式I、I’、I”、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、III、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va和Vb在每種情況下涵蓋異構形式，例如光學活性或無活性的和E/Z-異構體，及其混合物，明確有相反規定的除外。關于E/Z異構，盡管式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、I’或I”的中間體和式I的產物視黃醛的(全-E)異構形式在每種情況下是優選的，但各自通常是以E-和Z-異構體的混合物存在或生成，視情況而定。在本專利技術的方法的第一步中，即式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的衍生物與1，3-丁二烯衍生物在酸性條件下的反應，發生前者衍生物在1，3-丁二烯衍生物γ-位的排他性攻擊。該第一個方法步驟適宜這樣進行在有機溶劑中，在約-70℃至約+60℃、優選在約-30℃至室溫的溫度下，且在路易斯酸或布朗斯臺德酸催化劑存在下，使式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物與式III的1，3-丁二烯衍生物反應。適宜的有機溶劑一般是極性或非極性質子惰性溶劑。這類溶劑例如有低級鹵代脂肪族烴，例如二氯甲烷和氯仿；低級脂肪族與環狀醚，例如二乙醚、叔丁基甲基醚和四氫呋喃；低級脂肪族腈，例如乙腈；低級脂肪族酯，例如乙酸乙酯；低級脂肪族烴，例如戊烷和己烷；以及芳香族烴，例如甲苯。優選的溶劑是乙腈，任選地與其它上述溶劑聯用。若使用乙腈與其它溶劑的混合物，則乙腈與這類其它溶劑的體積比優選為約1∶1至約1∶0.5。可以使用的路易斯酸的實例有氯化鋅、氯化鋅二醚合物、溴化鋅、二(三氟甲磺酸)鋅、四氯化鈦、四氯化錫、三氟化硼合乙醚、氯化鐵(III)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯以及高氯酸鋰，可以使用的布朗斯臺德酸的實例有對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸以及三氟乙酸。一般而言，優選路易斯酸，尤其是上述鋅鹽、三氟化硼合乙醚和氯化鐵(III)。酸催化劑一般使用催化量(低于化學計算量)，基于所用的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物的量而言適宜地為約0.5至約30摩爾百分比，摩爾百分比范圍優選為約1％至約15％。若使用其中R2表示堿性基團、特別是二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基的式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物，則明顯將需要更大相對量的酸催化劑，一般為至少1摩爾當量。此外，每當量5-取代的戊(二)烯衍生物適宜使用約1.1至約2.5當量、優選約1.1至約1.8當量的1，3-丁二烯衍生物。而且，反應適宜在常壓下進行。一般而言，壓力不是關鍵。在準備分離式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe產物時，視情況而定，可向反應混合物加入酸，優選略微稀釋的含水乙酸，例如乙酸∶水的體積比為約9∶1，隨后將混合物攪拌一段時間，例如約30分鐘至約2小時，適宜在約-10℃至約30℃的溫度下進行。這種合并的酸化/水解步驟確保了自式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的戊(二)烯(炔)衍生物與式III的1，3-丁二烯衍生物的反應最終生成所需的式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe的中間體。不過當后者衍生物的R4代表三(C1-6-烷基)甲硅烷基時，酸化/水解步驟一般是不必要的。無論如何，酸化/水解步驟可用于在反應之后和在分離式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe產物之前從混合物中除去過量的丁二烯衍生物。然后可以從反應混合物中分離式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe產物，如果需要再按本身已知的方式純化。通常本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式視黃醛的制備方法，　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　該方法包括在路易斯酸或布朗斯臺德酸存在下，使通式Ⅱａ的５－（２，６，６－三甲基－環己－１－烯基）－１，４－戊二烯衍生物，　　　　＊＊＊　　Ⅱａ　　　　或通式Ⅱｂ的５－（２，６，６－三甲基－環己－２－烯基）－１，４－戊二烯衍生物，　　　　＊＊＊　　Ⅱｂ　　　　或通式Ⅱｃ的５－（２，６，６－三甲基－２－亞環己烯－１－基）－１－戊烯衍生物，　　　　＊＊＊　　Ⅱｃ　　　　或通式Ⅱｄ的５－（２，６，６－三甲基－環己－１－烯基）－戊－１－烯－４－炔衍生物，　　　　＊＊＊　　Ⅱｄ　　　　或通式Ⅱｅ的５－（２，６，６－三甲基－環己－２－烯基）－戊－１－烯－４－炔衍生物，　　　　＊＊＊　　Ⅱｅ　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］表示羥基或ＯＲ↑［３］基團，　　　　Ｒ↑［２］表示氯、溴、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、芳氧基、芳硫基、（Ｃ↓［１－６］－烷基）碳酰氧基、芳酰氧基、三（Ｃ↓［１－６］－烷基）甲硅烷氧基、二（Ｃ↓［１－６］－烷基）膦酰氧基、（Ｃ↓［１－６］－烷基）磺酰氧基、芳基磺酰氧基、（Ｃ↓［１－６］－烷基）磺酰基、芳基磺酰基、二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基、Ｎ－芳基－（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基或二芳基氨基，且　　　　Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－６］－烷基、（Ｃ↓［１－６］－烷基）羰基、芳酰基、（Ｃ↓［１－６］－烷氧基）羰基、三（Ｃ↓［１－６］－烷基）甲硅烷基、二（Ｃ↓［１－６］－烷基）膦酰基、二芳基膦酰基、（Ｃ↓［１－６］－烷基）磺酰基或芳基磺酰基，　　　　與通式Ⅲ的１，３－丁二烯衍生物反應，　　　　＊＊＊　　Ⅲ　　　　其中Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１－６］－烷基、（Ｃ↓［１－６］－烷基）羰基或三（Ｃ↓［１－６］－烷基）甲硅烷基，　　　　使所得下列通式的化合物，　　　　＊＊＊　　Ⅳａ　　　　（從式Ⅱａ的５－取代的１，４－戊二烯衍生物開始）或　　　　＊＊＊　　Ⅳｂ　　　　（從式Ⅱｂ的５－取代的１，４－戊二烯衍生物開始）或　　　　＊＊＊　　Ⅳｃ　　　　（從式Ⅱｃ的５－取代的１－戊烯衍生物開始）或　　　　＊＊＊　　Ⅳｄ　　　　（從式Ⅱｄ的５－取代的戊－１－烯－４－炔衍生物開始）或　　　　＊＊＊　　Ⅳｅ　　　　（從式Ⅱｅ的５－取代的戊－１－烯－４－炔衍生物開始），　　　　受到堿性或酸性條件的作用，以從中消去Ｒ↑［２］Ｈ部分，從而自式Ⅳａ的化合物生成式Ⅰ的視黃醛，或自式Ⅳｂ...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：A拉德斯皮埃勒，A魯提曼，
申請(專利權)人：DSMIP資產有限公司，
類型：發明
國別省市：NL[荷蘭]