雜1,2-二氫化茚:一類新型有效的大麻配體制造技術

本發明專利技術的一個方面涉及具有大麻受體親合性和／或選擇性的大麻雜１，２－二氫化茚類似物。本發明專利技術的再一方面涉及包含本發明專利技術類似物的藥物制劑及給予治療有效量的本發明專利技術類似物以獲得生理學效果的方法。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,2－二氫化茚:一類新型有效的大麻配體的制作方法
本專利技術一般地涉及具有大麻活性(cannabimimetic activity)的化合物，尤其涉及全新改進的，2-二氫化茚(heteroindane)類似物，其表現出與大麻(cannabinoid)受體的高結合親合性，含有這些化合物的藥物制劑以及為達到生理學效果而施用治療有效量的所述化合物的方法。
技術介紹
典型的大麻Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是從大麻中提取的主要活性成分。大麻，如Δ9-THC的作用來源于其與特異性高親合性受體的相互作用。近來，已表征兩種大麻受體CB1，其是在哺乳動物大腦中和幾種外周神經組織中發現的中樞受體，以及CB2，其是在主要與免疫系統有關的細胞中發現的外圍受體。人們相信CB1受體用于調節心理學活性，其與典型的大麻酚相關。隨著諸如激動劑WIN55212-2和CP55,940的特異性合成配體的開發，使這些受體的表征成為可能。除了與大麻受體作用外，一些大麻如Δ9-THC也作用于細胞膜，從而產生不良副作用，如嗜睡、對單胺氧化酶功能的損害和對非受體介導的大腦功能的損害。一些大麻酚的成癮性和精神作用性質也限制了其治療價值。大麻酚的藥理學作用與不同的部位有關，如中樞神經系統、心血管系統、免疫和/或內分泌系統。專利技術概述簡言之，本專利技術的一個方面涉及新型大麻配體。新化合物包括吲哚結構，其一個或兩個環上具有一個或多個雜原子，其中至少一個另外的氮原子位于環上的2、3、4、5、6或7的位置。本專利技術的一些有利實施例顯示了化合物通式I、II或III。如果可能，R2可以位于2或3位。代表性環取代位置如化合物通式I所示。 R1包括-Q-Z。Q包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約7個碳原子。Z在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團H、鹵素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、雜芳酰基、取代的雜芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巰基、烷基氨基或二烷基氨基。X1和X2各自獨立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括雜環的一部分，該環具有約4至約7個環原子和任選的另外一個選自O、N或S的雜原子，或X1和X2共同包括具有約5至約6個環原子的二酰亞胺環的一部分。X3包括H、烷基、羥基低級烷基或烷基-NX1X2。在本專利技術的一個不同的方面R1包括-Q-Z。Q包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約7個碳原子。Z在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、2-，3-或4-硫代嗎啉基、1-，2-或3-氮雜環丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氫呋喃基；或在至少一個可用的環原子上取代有烷基基團的任意上述基團；或在至少一個可用的環氮原子上獨立地取代有至少一種下述基團的任意上述基團烷基、芐基、低級烷氧基芐基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基芐基、取代的甲基芐基；或在至少一個可用的環碳原子取代有烷基和在至少一個可用的環氮原子上獨立地取代有至少一種下述基團的任意上述基團烷基、芐基、低級烷氧基芐基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基芐基、取代的甲基芐基；其中，連接Z基團的連接點可以是任意可能的環原子。在本專利技術的一個不同方面中R1包括-Q-Z。Q包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約7個碳原子。Z在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團約4至約7元碳環、約4至約7元雜環、約5至約7元芳香環、約5至約7元芳香雜環、雙環、雜雙環、三環、雜三環、多環、雜多環、或在至少一個可用的環原子上包括一個取代基的上述基團；連接Z基團的連接點可以是任意可能的環原子。本專利技術有關上述Z的一個有利實施例包括金剛烷基(adamantyl)或雜金剛烷基。在本專利技術的一個不同方面中R1包括-Q-Z。Q包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約7個碳原子。Z在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團 其中，當Z包括兩個相鄰碳原子的結構時，結構Z中的X和Y獨立地包括H、鹵素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、雜芳酰基、取代的雜芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巰基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或亞甲二氧基。X1和X2各自獨立包括H或烷基，或X1和X2共同包括雜環的一部分，該環具有約4至約7個環原子和任選另外一個選自O、N或S的雜原子，或X1和X2共同包括具有約5至約6個環原子的二酰亞胺環的一部分。X3包括H、烷基、羥基低級烷基或烷基-NX1X2。R2包括-Q1-het-Q2-Z。Q1包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約5個碳原子。het包括O、N或S。Q2包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約5個碳原子。Z在任意可能位置上包括任意可能選自以下的基團H、鹵素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、OAc、NHCO烷基、CHO、CF3、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、雜芳酰基、取代的雜芳酰基、O-酰基、O-芳酰基、O烷基OH、O烷基NX1X2、NH-酰基、NH-芳酰基、烷氧基、烷基巰基、烷基氨基或二烷基氨基。X1和X2各自獨立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括雜環的一部分，該環具有約4至約7個環原子和任選另外一個選自O、N或S的雜原子，或X1和X2共同包括約5至約6個環原子的二酰亞胺環的一部分。X3包括H、烷基、羥基低級烷基或烷基-NX1X2。在本專利技術的一個不同的方面R2包括-Q1-het-Q2-Z。Q1包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約5個碳原子。het包括O、N或S。Q2包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約5個碳原子。Z在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、2-，3-或4-硫代嗎啉基、1-，2-或3-氮雜環丁烷基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氫呋喃基；或在至少一個可用的環原子上取代有烷基基團的任意上述基團；或在至少一個可用的環氮原子上獨立地取代有至少一種下述基團的任意上述基團烷基、芐基、低級烷氧基芐基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基芐基、取代的甲基芐基；或在至少一個可用的環碳原子取代有烷基和在至少一個可用的環氮原子上獨立地取代有至少一種下述基團的任意上述基團烷基、芐基、低級烷氧基芐基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基芐基、取代的甲基芐基；其中，連接Z基團的連接點可以是任意可能的環原子。在本專利技術的一個不同方面中R2包括-Q1-het-Q2-Z。Q1包括任選存在的烷基，如果存在，其具有1至約5個碳原子。het包括O、N或S。Q本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式Ⅰ的化合物，和生理可接受的鹽，其包括＊＊＊其中，Ｒ１包括－Ｑ－Ｚ；Ｑ包括任選存在的烷基，如果存在，其具有１至約７個碳原子；Ｚ在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團：Ｈ、鹵素、Ｎ↓［３］、ＮＣ Ｓ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＸ↓［１］Ｘ↓［２］、ＯＸ↓［３］、ＯＡｃ、ＮＨＣＯ烷基、ＣＨＯ、ＣＦ↓［３］、Ｃ（Ｏ）ＯＸ↓［３］、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＳＯ↓［２］ＮＸ↓［１］Ｘ↓［２］、ＣＯＮＸ↓［１］Ｘ↓［２］、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、雜芳酰基、取代的雜芳酰基、Ｏ－酰基、Ｏ－芳酰基、Ｏ烷基ＯＨ、Ｏ烷基ＮＸ↓［１］Ｘ↓［２］、ＮＨ－酰基、ＮＨ－芳酰基、烷氧基、烷基巰基、烷基氨基或二烷基氨基；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］各自獨立包括Ｈ或烷基，或Ｘ↓［１］和Ｘ ↓［２］共同包括雜環的一部分，該環具有約４至約７個環原子和任選的另外一個選自Ｏ、Ｎ或Ｓ的雜原子；或Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］共同包括具有約５至約６個環原子的二酰亞胺環的一部分；Ｘ↓［３］包括Ｈ、烷基、羥基低級烷基或烷基－ＮＸ↓［ １］Ｘ↓［２］；或Ｚ在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團：１－，２－或３－吡咯烷基、１－，２－，３－或４－哌啶基、２－，３－或４－嗎啉基、２－，３－或４－硫代嗎啉基、１－，２－或３－氮雜環丁烷基、１－或２－哌嗪基、２－或３－ 四氫呋喃基；或在至少一個可用的環原子上取代有烷基基團的任意上述基團；或在至少一個可用的環氮原子上獨立地取代有至少一種下述基團的任意上述基團：烷基、芐基、低級烷氧基芐基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基芐基、取代的甲基芐基；或在至少一個可用的環碳原子取代有烷基和在至少一個可用的環氮原子上獨立地取代有至少一種下述基團的任意上述基團：烷基、芐基、低級烷氧基芐基、二苯甲基、取代的二苯甲基、苯基、取代的苯基、甲基芐基、取代的甲基芐基；其中，連接Ｚ基團的連接點可以是任意可能的環原子；或Ｚ在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團：約４至約７元碳環、約４至約７元雜環、約５至約７元芳香環、約５至約７元芳香雜環、雙環、雜雙環、三環、雜三環、多環、雜多環、或至少一個環原子上包括一個取代基的上述基團；連接Ｚ 基團的連接點可以是任意可能的環原子；或Ｚ在任意可能位置上包括任意可能的選自以下的基團：＊＊＊其中，當Ｚ包括兩個相鄰碳原子的結構...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：亞歷山德羅斯馬克里揚尼斯，劉倩，
申請(專利權)人：康涅狄格大學，
類型：發明
國別省市：US[美國]