馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，公開了一種馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法，每１０００毫升注射液中含有馬來酸桂哌齊特３５－４５ｇ，Ｄ－山梨醇２０－３０ｇ，磷酸氫二鈉２－３．５ｇ，注射用水適量。其制備方法包括將Ｄ－山梨醇加入水中溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入Ｄ－山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉溶液使馬來酸桂哌齊特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氫二鈉溶液調ｐＨ值，過濾制成注射液制劑。本發明專利技術馬來酸桂哌齊特注射液有效降低了長期放置過程中馬來酸桂哌齊特順勢異構體的含量。

【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及含有活性成分馬來酸桂哌齊特的注射液及其制備方法。2
技術介紹
馬來酸桂哌齊特注射液(克林澳)是由中國醫學科學院藥物研究所經多年努力而研制開 發的新型心腦血管治療藥物，由北京四環制藥有限公司生產，目前為國內獨家品種，馬來酸 桂哌齊特(國藥準字H20020124， 2002年4月9日批準生產)；馬來酸桂哌齊特注射液(國 藥準字H20020125， 2002年4月9日批準生產)，且馬來酸桂哌齊特注射液已有國家藥品標 準。馬來酸桂哌齊特注射液獨特的藥理特征表現在內源性腺苷增效作用，為鈣離子通道阻滯 劑，能緩解血管痙攣，降低血管阻力，增加血流量，對腦部代謝明顯改善，還能提高紅細胞 的柔韌性和變形性，降低血液的粘性，改變微循環，且在充分發揮藥理作用的同時并不影響 血壓和脈搏，療效確切，適應癥廣泛。但長期放置，有關物質中馬來酸桂哌齊特順式異構體 含量會明顯升高，而馬來酸桂哌齊特順式異構體具有較大的毒性，對藥物安全性影響較大， 給臨床應用帶來一定的風險。3
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種新的馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法，有效的解決了在儲 存過程中馬來酸桂哌齊特注射液有關物質中馬來酸桂哌齊特順式異構體的含量顯著升高的問 題，提高了臨床用藥安全性。本專利技術所述的馬來酸桂哌齊特注射液，每1000毫升注射液中含有馬來酸桂哌齊特 35-45g， D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量；優選為每1000毫升注射液 中含有馬來酸桂哌齊特40g， D-山梨醇25.4g，磷酸氫二鈉2.7g，注射用水適量。馬來酸桂哌齊特注射液有關物質中的馬來酸桂哌齊特順式異構體毒性較大，長期放置， 其含量會明顯升高，對藥物安全性影響較大，給臨床應用帶來一定的風險，是藥品質量控制 中的關鍵指標。本專利技術通過實驗篩選pH值、pH調節劑、pH調節劑的加入工藝以及pH調節劑的加入速 度各項指標，控制馬來酸桂哌齊特順式異構體的含量，以提高藥品安全性。1、 pH值的篩選pH值是影響藥物中馬來酸桂哌齊特順式異構體含量的重要因素，以下通過實驗篩選有效 降低馬來酸桂哌齊特順式異構體含量的pH范圍。實驗方法樣品制備取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g馬來酸桂哌齊特攪拌溶 解，平均分成ll份，攪拌加入lM氫氧化鈉溶液調pH，制備pH分別為3.5、 3.6、 3.7、 3.8、 3.9、 4.0、 4.1、 4.2、 4.3、 4.4、 4.5的11種馬來酸桂哌齊特溶液。上市馬來酸桂哌齊特注射液，2ml:80mg，北京四環制藥有限公司，批號200500801、 200500802、 200500803。按加速實驗條件(T: 40°C， RH: 75%)放置10天，考察馬來酸桂哌齊特溶液及上市馬 來酸桂哌齊特注射液中有關物質的變化情況。結果如下_表1上市馬來酸桂哌齊特注射液的順式異構體含量的變化_<table>table see original document page 4</column></row><table>表2 pH值對馬來酸桂哌齊特順式異構體含量的影響<table>table see original document page 4</column></row><table>注順，表示馬來酸桂哌齊特順式異構體；雜，表示其他雜質。由表1和表2數據可見，pH值范圍在3.9 4.4范圍內，馬來酸桂哌齊特順式異構體含量 均較低;pH值在4.0 4.3范圍內，馬來酸桂哌齊特順式異構體含量更低;尤其是pH值在4.1 4.2的范圍內馬來酸桂哌順式異構體的含量最低。2、 pH調節劑的篩選分別以磷酸氫二鈉和氫氧化鈉作為pH調節劑制備樣品，篩選pH調節劑。(1) pH值調節劑的篩選 實驗方法樣品制備取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g馬來酸桂哌齊特攪拌溶 解，平均分成兩份溶液，攪拌中分別加入10%磷酸氫二鈉或1M氫氧化鈉調pH為4.1 4.2， 制備兩種馬來酸桂哌齊特溶液。在加速實驗條件下(T: 40°C， RH: 75%)放置30天，考察馬來酸桂哌齊特溶液中有關 物質的變化情況。結果如下表3 pH值調節劑的篩選<table>table see original document page 5</column></row><table>由表3數據可見，磷酸氫二鈉堿性較弱，作為pH調節劑較NaOH溫和，而且形成溶液 具有緩沖作用，有利于保持pH穩定。實驗表明使用10。/。磷酸氫二鈉作為pH調節劑，有利于 控制馬來酸桂哌齊特順式異構體的含量在較小的范圍。所以，馬來酸桂哌齊特注射液應用10% 磷酸氫二鈉作為pH調節劑。(2)磷酸氫二鈉溶液濃度的篩選 制備濃度分別為5%、 10%、 15%和20%的四種磷酸氫二鈉溶液。取5.08g D-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g馬來酸桂哌齊特攪拌溶解，平均分 成四份，分別攪拌加入上述四種濃度的磷酸氫二鈉溶液調pH在4.1 4.2，得四種馬來酸桂哌 齊特溶液。在加速實驗條件下(T: 4CTC， RH: 75%)放置30天，考察馬來酸桂哌齊特溶液中有關 物質的變化情況。表4磷酸氫二鈉溶液濃度的篩選<table>table see original document page 5</column></row><table>由表4數據可見，磷酸氫二鈉的濃度對馬來酸桂哌齊特順式異構體的含量影響不大，磷 酸氫二鈉濃度為10%時，馬來酸桂哌齊特順式異構體的含量最小。所以，選用10%磷酸氫二 鈉作為pH調節劑。3、磷酸氫二鈉加入方式的篩選-分別取六份8g馬來酸桂哌齊特、5.08gD-山梨醇及0.54g磷酸氫二鈉，分別通過以下四 種工藝制備樣品，考察工藝對馬來酸桂哌齊特順式異構體含量的影響。工藝一將D-山梨醇和馬來酸桂哌齊特加注射用水溶解，再加入磷酸氫二鈉溶液攪拌使 全部溶解；工藝二將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來酸桂哌齊特部分溶解，加入磷酸氫二鈉溶液 攪拌使全部溶解；工藝三將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來酸桂哌齊特部分溶解，加入2/3的10%磷酸氫二鈉溶液使馬來酸桂哌齊特全部溶解，再加入1/3的10Q/。磷酸氫二鈉溶液調pH;工藝四將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來酸桂哌齊特部分溶解，加入1/2的10%磷酸 氫二鈉溶液使馬來酸桂哌齊特全部溶解，再加入1/2的10°/。磷酸氫二鈉溶液調pH;工藝五將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來酸桂哌齊特攪拌部分溶解，然后攪拌慢慢加 入1/3的10%磷酸氫二鈉溶液使溶解，再慢慢加入2/3的10%磷酸氫二鈉溶液調pH，快速攪 拌，以使加入磷酸氫二鈉溶液能迅速混勻并與馬來酸桂哌齊特反應。工藝六將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來酸桂哌齊特攪拌部分溶解，加入1/4的10% 磷酸氫二鈉溶液使馬來酸桂哌齊特全部溶解，再加入3/4的10%磷酸氫二鈉溶液調pH。用以上六種工藝分別制備六種馬來酸桂哌齊特溶液，在加速實驗條件下(T: 40°C， RH:本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于，每１０００毫升注射液中含有馬來酸桂哌齊特３５－４５ｇ，Ｄ－山梨醇２０－３０ｇ，磷酸氫二鈉２－３．５ｇ，注射用水適量。

【技術特征摘要】
1、一種馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含有馬來酸桂哌齊特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。2、 如權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含 有馬來酸桂哌齊特40g, D-山梨醇25.4g，磷酸氫二鈉2.7g，注射用水適量。3、 如權利要求1或2所述的馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，所述的制 備方法包括下列步驟將D-山梨醇加入水中溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加 入部分磷酸氫二鈉溶液使馬來酸桂哌齊特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氫二鈉溶液調 pH值，過濾制成注射液制劑。4、 如權利要求3所述的馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，所述的制備方 法包括下列步驟將D-山梨醇加入水中溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入...

【專利技術屬性】
技術研發人員：車馮升，
申請(專利權)人：車馮升，
類型：發明
國別省市：66[中國|海南]