循環障礙改善劑制造技術

一種循環障礙改善劑，其含有使卟啉金屬絡合物包合在白蛋白中而形成的化合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及醫療領域中用于改善生物體血液循環障礙的藥劑。更 具體而言，本專利技術涉及針對心功能低下、全身性的持續高血壓、低血 壓、循環休克、以及局部充血、淤血、血量減少或缺血、梗塞、出血 等血流下降引起的循環障礙，使血流增加、防止或者改善組織障礙的 藥劑。
技術介紹
血液的循環障礙大致區分為中樞性和末梢性，末梢性血液循環障 礙又分為全身性和局部性。中樞性血液循環障礙是心功能低下的最初 原因，因此包括急性和慢性的左心功能不全和右心功能不全。全身性 末梢血液循環障礙是血液循環系統整體的末梢循環障礙，不是心功能 低下的最初原因，是引起持續高血壓、低血壓和循環性休克等的原因。 局部性末梢血液循環障礙是伴隨局部充血、淤血、血量減少或缺血、 梗塞、出血等的障礙。對這些循環障礙的預防或治療藥中，已經使用血管擴張劑和血栓 溶解劑等，作為其成因病狀的治療藥、循環障礙的直接改善藥，但是， 在全身的血壓降低和血栓溶解后，由于活性氧而產生再灌流組織障礙 等，因此還沒有開發出能夠有效改善產生循環障礙的部位的血液循環， 充分防止或者改善組織障礙的藥物。另一方面，人們期待利用出血性休克的復蘇液(紅血球代用品)、 向心肌梗塞等中的缺血部位的氧供給液、移植器官的灌流液或保存液、 人工心肺等的體外循環回路的補充液、向再生組織的培養細胞的氧供 給液、癌癥治療用增感劑等，正在進行各種人工輸氧液的研究。作為人工輸氧液的一個例子，研究了使卟啉金屬絡合物包合在白蛋白中而 形成的化合物(例如，參照專利文獻l)。專利文獻l:日本特開2004-10495號公報
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供能夠有效改善循環障礙產生部位的血液循 環、并且能夠充分防止或改善組織障礙的藥物，作為對上述全部循環 障礙的預防或治療藥。本專利技術人對于使卟啉金屬絡合物包合于白蛋白中的化合物進行了 藥效研究，結果發現，本化合物有效地改善循環障礙時的血流下降、 并且充分地防止或改善組織障礙，最終完成了本專利技術。本專利技術人對于使卟啉鐵絡合物包合在白蛋白中而形成的化合物， 使用多個血流下降模型或者缺血模型動物進行了研究，結果確認了對 任何一種模型都顯示充分的血流改善效果和組織障礙抑制效果。艮p，本專利技術涉及(1) 一種循環障礙改善劑，其含有使卟啉金屬絡合物包合在白蛋白中而形成的化合物；(2) 如上述(1)所述的循環障礙改善劑，其中卟啉金屬絡合物為 鐵絡合物；(3) 如上述(1)所述的循環障礙改善劑，其中鐵處于2價狀態；(4) 如上述(1)所述的循環障礙改善劑，其中白蛋白是人血清白 蛋白或者重組人血清白蛋白；(5) 如上述(1)所述的循環障礙改善劑，其中白蛋白由聚合物進 行修飾；以及(6) 如上述(1)所述的循環障礙改善劑，其中聚合物為選自由聚 乙二醇、葡聚糖和聚氨基酸構成的組中中的至少一種聚合物。本專利技術的循環障礙改善劑，在由于出血或血管狹窄以及閉塞而造 成血流量下降時，具有使循環障礙產生部位的血流量增加的效果。另 外，通過該血流量增加效果，而具有改善組織障礙的效果。附圖說明圖1是(1) 5% rHSA給藥、(2) rHSA-FecycP給藥情況下對脫 血大鼠下肢血流下降的作用進行比較的由激光多普勒式血流顯像裝置 得到的圖像。圖2是(1)正常對照、(2)低速灌流引起的缺血對照、(3)缺 血+5% rHSA給藥、(4)缺血+rHSA-FecycP給藥情況下對于大鼠摘出 心臟中的缺血性心功能障礙的改善作用的比較圖。具體實施例方式本專利技術中使用的卟啉金屬絡合物，是指中心金屬配位到卟啉衍生 物上的、具有2位側鏈的四苯基卟啉金屬絡合物。卟啉是指四個吡咯 環在a位與4個次甲基交替結合而成的大環化合物及其衍生物。作為本專利技術中使用的卟啉金屬絡合物，優選以下通式(1)表示的 絡合物。通式(1)(式中，&表示可以具有取代基的鏈狀或脂環式烴基，R2表示下 述通式(3)表示的取代基，M表示元素周期表第6至10族的過渡金屬原子或金屬離子，X-表示鹵素離子，X—的個數表示金屬離子的價數減 去2所得的數)。本專利技術的卟啉金屬絡合物中，優選上述通式(1)中R!為包含環 己酰基的取代基的物質，例如，優選下述通式(2)表示的卟啉金屬絡 合物。通式(2)(式中，R2表示下述通式(3)表示的取代基，M表示元素周期表 第6至IO族的過渡金屬原子或金屬離子，X—表示鹵素離子，X—的個數 表示金屬離子的價數減去2所得的數)。另外，上述通式(1)或(2)中，作為2位的取代基(R2)，可 以列舉下述通式(3)表示的取代基。通式(3)<formula>formula see original document page 8</formula>(式中，R3表示d至ds的垸基，或者表示下述通式(4)表示的 基團)。通式(4)<formula>formula see original document page 9</formula>(式中，R4表示不阻礙其結合的咪唑向中心金屬的配位的基團， Rs表示亞垸基)。所述通式(4)中，R4優選氫、或者甲基、乙基或丙基等低級烷基， R5優選Ci至C,。的亞烷基。本專利技術的所述通式(1)表示的四苯基卟啉金屬絡合物中，優選在 中心金屬(M)上配位了堿的絡合物。另外，優選2位取代基自身作為軸堿配位到中心金屬上的咪唑衍 生物，例如，可以列舉下述通式(5)表示的卟啉金屬絡合物。通式(5)(式中，R,表示可以具有取代基的鏈狀或脂環式烴基，R4表示低 級烷基，R5表示C,至Qo的亞烷基。M表示鐵、鈷或鉻、或者它們的 離子)。本專利技術的卟啉金屬絡合物中的中心金屬(例如，上述通式(1)中 的M)表示元素周期表第6至IO族的過渡金屬原子，也可以是金屬離 子的形式。其中，優選鐵、鈷、鉻等，進一步優選2價鐵(鐵(II))、 3價鐵(鐵(III))或2價鈷(鈷(II))。更優選2價鐵。這些卟啉金屬絡合物中，特別優選下述通式(6)表示的2-[8-(2-甲基-l-咪唑基)辛酰氧甲基]-5，10，15,20-四Ua,a,a,a-o-(l-甲基環己酰 基)]苯基I卟啉合鐵(II)絡合物。通式(6) <formula>formula see original document page 10</formula>另外，作為本專利技術中使用的白蛋白和卟啉鐵絡合物，可以列舉通 過將上述通式(6)表示的2-[8-(2-甲基-l-咪唑基)辛酰氧甲 基]-5,10,15，20-四([a,a,a,a-o-(l-甲基環己酰基)]苯基p卜啉合鐵(II)絡合 物(FecycP)的合成過程縮短而在合成操作中省略有害物質的使用、 提高收率而設計的化合物，即，下述通式(7)表示的5，10,15-H(a,a,a-o-環己酰胺苯基)-20-單[(5-o-6-(N-(2-甲基-l-咪唑基己酰胺苯基]葉啉的 中心上配位了鐵的絡合物(rHSA-Fecyc3P)。通式(7) <formula>formula see original document page 10</formula>本專利技術的卟啉金屬絡合物包合到白蛋白中而形成的化合物，是指 在由白蛋白形成的內部疏水區域中包埋和固定(包合)卟啉金本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種循環障礙改善劑，其含有使卟啉金屬絡合物包合在白蛋白中而形成的化合物。2. 如權利要求l所述的循環障礙改善劑，其中卟啉金屬絡合物為鐵絡合物。3. 如權利要求l所述的循環障礙改善劑，其中鐵處于2價狀態。4.如權利要求l所述的循環障礙改善劑，其中白蛋白為人血清白 蛋白或者重組人血清白蛋白。5. 如權利要求1所述的循環障礙改善劑，其中白蛋白由聚合物進 行修飾。6. 如權利要求l所述的循環障礙改善劑，其中聚合物為選自由聚 乙二醇、葡聚糖和聚氨基酸構成的組中的至少一種聚合物。7. 如權利要求l所述的循環障礙改善劑，其中嚇啉金屬絡合物為 通式(1)表示的化合物，通式(1)式中，R4表示可以具有取代基的鏈狀或脂環式烴基，R2表示下述通式(3)表示的取代基，M表示元素周期表第6至10族的過渡金屬 原子或金屬離子，X—表示鹵素離子，X—的個數表示金屬離子的價數減去 2所得的數，通式(3)<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R3表示d至ds的垸基，或者表示通式(4)表示的基團， 通式(4)式中，R4表示低級烷基，R5表示Q至do的亞烷基。8.如權利要求1所述的循環障礙改善劑，其中...

【專利技術屬性】
技術研發人員：弘津一郎，大川裕紀，野迫正則，鈴木佐緒里，桑田有紀子，佐藤誠，
申請(專利權)人：尼普洛株式會社，
類型：發明
國別省市：