神經性疼痛治療劑和/或預防劑制造技術

本發明專利技術涉及神經性疼痛治療劑和／或預防劑，其是通過持續給予降鈣素而實現的。通過本發明專利技術能提供對各種神經性疼痛的治療有效的藥物。該藥物對于神經性疼痛具有有效的作用，且毒性低。所述神經性疼痛的治療劑和／或預防劑含有降鈣素、特別是依降鈣素作為有效成分，該治療劑和／或預防劑的特征在于，降鈣素以不引起血清鈣值變動的量給藥。本發明專利技術還涉及降鈣素、特別是依降鈣素在制造神經性疼痛的治療劑和／或預防劑方面的應用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及對神經性疼痛有速效鎮痛效果的降鈣素制劑。
技術介紹
神經性疼痛(也稱神經源性疼痛或神經病理性疼痛，但在下面的本申 請說明書中稱作神經性疼痛)是由于末梢或中樞神經系統的功能異常而導 致的難治性疼痛。神經性疼痛是通過由外傷、感染、癌、貧血、糖尿病 等代謝障礙等所引起的神經障礙而發病的。其發病機理尚有許多不明之 處，但據認為其是由于感覺神經的異常持續性放電等所導致的。神經性 疼痛的典型性癥狀包括異常性疼痛、痛覺過敏或感覺過敏等。這些癥狀 表現為出現灼燒感、針刺感或觸電感等特征的疼痛。已知通 常對傷害感受性疼痛有效的鎮痛劑特別是麻醉性鎮痛藥等對神經性疼痛 效果不大(非專利文獻1)。以往，作為鎮痛藥已知有以嗎啡為代表的中樞性阿片類鎮痛藥、以吲哚美辛為代表的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等，但 是，這些藥物對神經性疼痛的效果低，像NSAIDs對急性疼痛那樣僅阻 斷致痛物質的生成而不能消除疼痛。另外，己知嗎啡對傷害感受性疼痛具有強鎮痛作用，但對神經性疼 痛的效果不足(非專利文獻2)。據認為，嗎啡對神經性疼痛無效的原因在 于，神經障礙導致神經發生功能上和形態上的變化，導致抑制性神經元 的變性、阿片受體減少(非專利文獻3)。因此認為神經性疼痛的產生與多種因素存在復雜的關系。迄今，作 為治療方法，采用的是阻滯神經傳導、硬脊膜外電刺激等神經外科治療(非 專利文獻4);腰部椎管內給予巴氯芬(非專利文獻5)等。另外，在疼痛治療中，發現了持續性疼痛導致神經網絡的可塑性變 化，疼痛向難治性疼痛轉變的問題，因此，疼痛的早期控制是最大的課題之一(非專利文獻6)。并且，期待有能在直至神經障礙治愈的長期進行 疼痛控制的安全性高的藥物。另一方面，降鈣素制劑被用于高鈣血癥和骨質疏松癥的治療，其通 過破骨細胞的降鈣素受體發揮作用。破骨細胞的受體持續使降鈣素發揮 作用時，有可能陷入引起負向調節而不能控制血清的鈣濃度的狀態。迄 今，尚沒有報告指出血清鈣濃度的變化與鎮痛作用的有效濃度相背離(乖 離)，所以降鈣素制劑是每天給藥或每周一次的間歇給藥。迄今己知降鈣素對某種疼痛具有鎮痛作用，并且己知對于不同種類 的疼痛，其作用機理不同。例如，對于炎癥性疼痛，有報告指出其具有 抑制前列腺素產生的作用并參與腦內上行性的血清素神經系統。另外， 對于骨轉移癌的疼痛，已知其具有在骨轉移部位抑制骨吸收的作用和引起(3-內啡肽(內源性阿片類物質)的分泌的作用。但是，就像NSAIDs和嗎啡對神經性疼痛的效果不大那樣，完全不能期待基于這些機理的實質性 的作用表現。對于由于末梢神經障礙引起的神經性疼痛，認為是引起了 感覺神經的異常持續性放電、閾值下降和痛覺過敏。據報告，這些現象 是由感覺神經中的電壓依賴性鈉通道等的基因表達變化所引起的，所以認為其是與其他疼痛相獨立的病狀(非專利文獻7、非專利文獻8)。雖然有臨床報告指出，降鈣素制劑的間歇給藥對各種神經性疼痛有效，但是效果的顯現需要時間，并且實質上其效果也完全不充分(非專利文獻9、非專利文獻IO)。如上所述，在神經性疼痛的治療中，尚沒有確立安全且具有速效性的有效治療方法，渴望開發出新的治療方案。非專利文獻1: The Lancet 353, 1959-1966, 1999非專利文獻2:醫學o & ^辦(醫學進展)，189(10), 751-755， 1999非專利文獻3:最新脳i神經科學'〉V —《'第6巻痛* O神經科學^ 'y'力》ti'二一社(最新腦神經科學系列，第6巻，疼痛的神經科學，醫學瞭望)p97, 1997年非專利文獻4:醫學o^辦(醫學進展)，189(10)， 757-762 非專利文獻5:機能的脳神經外科(功能性腦神經外科)33 45-49, 1994非專利文獻6:熊澤孝郎；痛* ii歪tT(疼痛扭曲)。脳全知3(了解大腦)，久野宗主編，秀潤社，106-116,1999非專禾U文獻7: Boucher TJ et al: Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic pain states. Science, 2000, 290, 124-127非專利文獻8: Hong S et al， Early painful diabetic neuropathy is associated with differential changes in tetrodotoxin-sensitive and resistant sodium channels in dorsal root ganglion neurons in the rat. J Biol Chem. 2004 Jul 9; 279(28): 29341-50非專禾lj文獻9: Wade S et al: A critical reviews of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes, PAIN, USA, 1997， 73, 123-139一一專禾(J文獻 10: Antonio Quatraro， calcitonin in painful diabetic neuropathy, THE LANSET, 1992， 339, 746-74
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種對神經性疼痛具有速效性的優異鎮痛作用 的新藥物。為了解決上述課題，本專利技術人著眼于降鈣素、特別是依降鈣素，進 行了深入研究。從降鈣素迄今已知的鎮痛作用的作用機理或對神經性疼 痛間歇給藥的成果考慮，認為以降鈣素為有效成分難以開發出實質上有 效的神經性疼痛的治療藥，但是，從發現了降鈣素具有修復感覺神經中 鈉通道的基因表達的作用(伊藤等Osteoporosis Japan, 2005， 13巻，1號， 78-80)的方面考慮，啟發了降鈣素具有全新的其他鎮痛藥理作用機理，對 該鎮痛作用機理的最佳表達進行了研究。具體地說，使用神經性疼痛的 模型評價體系，深入研究降鈣素的給藥方法，以發揮對神經性疼痛的速 效性鎮痛效果，并且不引起血清鈣值的變動，結果意外地發現，持續使 用降鈣素、特別是依降鈣素時，表現出了具有速效性的強鎮痛作用，并 且持續給予不引起血清鈣變動的用量也表現出了相同的效果，基于該認 識，完成了本專利技術。艮口，本專利技術涉及如下技術方案(1) 一種神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其含有降鈣素作為有效成 分，該治療劑和/或預防劑的特征在于，降鈣素以不引起血清鈣值變動的 量給藥；(2) —種神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其含有降鈣素作為有效成分，該治療劑和/或預防劑的特征在于，降鈣素以小于0.093mU/kg/秒的量 給藥；(3) 如(l)或(2)所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其特征在于， 將所述治療劑和/或預防劑持續給藥；(4) 如(3)所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其特征在于，持續給 藥中每單位時間(秒)內的降鈣素給藥量為引起血清鈣值變動的每單位時間(秒)內的降鈣素閾值給藥量的四分之一 以下的量；(5) 如(3)或(4)所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其特征本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種神經性疼痛治療劑和／或預防劑，其含有降鈣素作為有效成分，該治療劑和／或預防劑的特征在于，降鈣素以不引起血清鈣值變動的量給藥。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】JP 2005-6-9 170165/20051、一種神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其含有降鈣素作為有效成分，該治療劑和/或預防劑的特征在于，降鈣素以不引起血清鈣值變動的量給藥。2、 一種神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其含有降鈣素作為有效成 分，該治療劑和域預防劑的特征在于，降鈣素以小于0.093mU/kg/秒的量給藥。3、 如權利要求1或2所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其特 征在于，將所述治療劑和/或預防劑持續給藥。4、 如權利要求3所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其特征在 于，持續給藥中每單位時間(秒)內的降鈣素給藥量為引起血清鈣值變動的 每單位時間(秒)內的降鈣素閾值給藥量的四分之一 以下的量。5、 如權利要求3或4所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑，其特 征在于，持續給藥的時間為8小時以上。6、 如權利要求1 5任一項所述的神經性疼痛治療劑和/或預防劑， 其特征在于，神經性疼痛是由于末梢神經的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：伊藤彰敏，武田實音子，
申請(專利權)人：旭化成制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]