本發(fā)明專利技術(shù)涉及用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該組合物含有油狀軟膏和作為活性成分的骨化三醇和１７－丙酸氯倍他索，在所述組合物中，所述活性成分呈溶解狀態(tài)。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及用于局部涂布藥物的活性成分配方。本專利技術(shù)更具體涉及含有油狀軟膏并以骨化三醇和17-丙酸氯倍他索為活性成分的不含水穩(wěn)定的藥物組合物，涉及其制備方法，并涉及其在局部治療牛皮癬和其它皮膚病方面的應(yīng)用。骨化三醇是一種維生素D類似物，特別用于調(diào)節(jié)器官中鈣的含量。在皮膚科，維生素D及其衍生物一般用來治療牛皮癬，因為在它所達(dá)到的表面上限制過分產(chǎn)生皮膚細(xì)胞，對于治療這種特點是存在有粗厚、鱗屑和干燥病變疾病確實具有優(yōu)點。17-丙酸氯倍他索是一種皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇的作用機(jī)制依賴于其對炎癥過程的抑制作用(Lange K等人，Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol，13(2)93-103(2000))。文獻(xiàn)US 4,610,978敘述了用于治療比如牛皮癬之類的皮膚病時局部涂敷的含有骨化三醇的組合物。此類組合物還可以含有皮質(zhì)類固醇，比如氫化可的松或地塞米松。文獻(xiàn)WO 00/64450和WO 02/34235敘述了用于皮膚科的含有維生素D或維生素D類似物和皮質(zhì)類固醇的藥物組合物。所給出的實施例更具體涉及含有鈣泊三醇(維生素D類似物)和倍他米松(皮質(zhì)類固醇)的組合物。對患有牛皮癬的病人，進(jìn)行只含鈣泊三醇、只含倍他米松和同時含有這兩種活性成分的組合物效果測量的比較表明，同時使用所得到的效果相當(dāng)于有附加的效果。因此對于此文獻(xiàn)，本領(lǐng)域的專業(yè)人員不只是可設(shè)想維生素D類似物與皮質(zhì)類固醇同時使用可表現(xiàn)出協(xié)同作用。另外此文獻(xiàn)沒有專門敘述丙酸氯倍他索與骨化三醇同時使用的情況。在文獻(xiàn)FR 2,848,454中，申請人發(fā)現(xiàn)骨化三醇與丙酸氯倍他索同時使用在治療某些皮膚病，比如牛皮癬、特異反應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎時可得到協(xié)同效果。但是，在同一個藥物組合物中同時使用骨化三醇和丙酸氯倍他索并非沒有任何問題。實際上在水性介質(zhì)中，更具體在酸性pH值時骨化三醇是不穩(wěn)定的，而在堿性環(huán)境下17-丙酸氯倍他索則是不穩(wěn)定的。因此，通常是在不含水的組合物中將這些活性成分進(jìn)行配方。當(dāng)前可得到的可以將對水敏感的活性成分進(jìn)行配方，同時保證良好的化學(xué)穩(wěn)定性不含水組合物，一般是軟膏類的組合物。此類軟膏類組合物主要由凡士林、礦物油和/或植物油組成。但是，當(dāng)前在市場上流行的治療方法，要么含有高百分比的凡士林，以有利于保留活性成分及使其滲透，要么含有高百分比的二醇類促滲透劑以有利于活性成分滲透，但是這樣它就很粘，并產(chǎn)生不能耐受的問題(見《賦形劑對治療效果和病人順應(yīng)性的關(guān)鍵作用》，Piacquadio等人，J.Am.Acad.Dermatol，8月號，1998)。當(dāng)前在市場上流行的軟膏類組合物并非都適合于呈溶解形狀的活性成分的配方。本專利技術(shù)的目的之一就是提供一種用于局部涂敷并能夠克服上述缺點的無水(anhydre)藥物組合物。本專利技術(shù)的另一個目的是提供一種用來局部涂敷，而且其活性成分呈溶解狀態(tài)并具有長期穩(wěn)定性的無水藥物組合物。本專利技術(shù)的另一個目的是提供一種用來局部涂敷并具有很良好耐受性的無水藥物組合物。因此本專利技術(shù)的目標(biāo)是一種用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有至少包括黃油的油狀軟膏和作為活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述的每一種活性成分在所述組合物中都呈溶解狀態(tài)。所謂“溶解狀態(tài)”，指的是以分子的狀態(tài)分散在液體中，沒有任何由肉眼可見，有沒有任何由交叉偏振光學(xué)顯微鏡可見的活性成分結(jié)晶。在本專利技術(shù)的組合物中，相對于該組合物總重量，呈溶解狀態(tài)骨化三醇的量有利地為0.0001～3wt％，優(yōu)選為0.00005～1wt％，更優(yōu)選為0.001～0.1wt％。本專利技術(shù)的組合物更特別用于局部涂敷。在本專利技術(shù)的組合物中活性成分，即骨化三醇和17-丙酸氯倍他索是呈溶解狀態(tài)的，以賦予本專利技術(shù)組合物的所述每一種活性成分對皮膚有良好的釋放/滲透性能，同時具有更有利的動力學(xué)性能。所謂“良好的釋放/滲透能力”意味著本專利技術(shù)組合物有良好的分布，因此它所含的活性成分能通過皮膚的角質(zhì)層以及通過皮下層，比如表皮和真皮。所謂“無水的組合物”在本專利技術(shù)的意義內(nèi)，意味著實質(zhì)上不含有水的組合物，即相對于組合物的總重量，其水含量小于或等于5wt％，優(yōu)選小于或等于3wt％，特別是等于0。在本專利技術(shù)的意義中，以及按照美國藥典(《USP》)，所謂“軟膏”意味著用來涂敷在皮膚或粘膜上的半固體制劑。軟膏或乳脂通過局部給藥的途徑用于許多涂敷的應(yīng)用，比如作為阻隔、滅菌、軟化油脂等。軟膏使用其軟化的效果，其涂敷方法簡單，而且很容易滲透到皮膚中。基于其物理的組成不同，一般有5種軟膏。在本專利技術(shù)中涉及到的最為普通的一種軟膏是被稱為“油狀軟膏”的油性基礎(chǔ)軟膏，這種軟膏不含水，是疏水的，主要含有凡士林和/或石蠟油。此軟膏的其它成分可以是-礦物油、動物油、植物油或合成油；-增稠劑，比如蠟礦物蠟、植物蠟和動物蠟；-脂可可脂、燭果油(le beurre de karité)、椰子油脂；-羊毛脂及其衍生物。凡士林是長鏈脂族烴的混合物，是優(yōu)異的潤膚劑。實際上，其封閉性能能夠阻斷透過皮膚的緩慢流失，由于形成內(nèi)封閉的膜而將水分保存在皮膚表面下面(《凡士林對角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的效果和功能》，Ghadially等人，Journal of the American Academy of Dermatology 1992，26387-96)。在皮膚受損，比如在特異反應(yīng)性皮炎或牛皮癬的情況下，凡士林能夠加速皮膚恢復(fù)正常的性能。凡士林僅靠其潤濕的性能就是一種良好的潤膚劑，能夠緩和牛皮癬的皮痂。再有，凡士林是惰性的，因此對于任何活性成分都是相容的。都承認(rèn)在活性成分釋放系統(tǒng)當(dāng)中，基于凡士林的軟膏在有效性方面是最好的。實際上，在封閉下的皮膚應(yīng)該滲透性是更好的，活性成分能夠滲透得更好。局部涂敷的類固醇的效果由于涂布了軟膏建立的閉合膜而被增強(qiáng)是眾所周知的(《臨床實踐牛皮癬治療選擇現(xiàn)狀》Khachemoune等人，2000，p.1-13)。作為礦物油的例子，可以舉出不同濃度的石蠟油，比如Esso公司銷售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 152。作為植物油，可以舉出甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、葵花子油等。作為動物油，可以舉出羊毛脂、角鯊烯、魚油、貂油等。作為合成油，可以舉出酯油，比如異壬酸十六/十八烷酯(cétérarylisononanoate)，如法國Cognis公司以商品名Cetiol SN出售的商品、己二酸二異丙酯，如ISF公司以商品名Ceraphyl 230出售的商品、棕櫚酸異丙酯，如Croda公司以商品名Crodamol IPP出售的商品、辛酸癸酸三縮水甘油酯，如Huls/Lambert Rivière公司以商品名Miglyol出售的商品等。所謂“蠟”一般指的是一種親脂的化合物，在環(huán)境溫度(25℃)下是固體，在可逆的固/液轉(zhuǎn)變狀態(tài)下具有高于或等于30℃的熔點，此范圍可達(dá)200℃，特別是可達(dá)120℃。在本專利技術(shù)的組合物中可以使用的蠟選自動物蠟、植物蠟、礦物蠟或合成蠟以及它們的混合物。按照一個特定的實施模式，此烴類蠟可選自甘油和飽和和不飽和脂肪酸的酯，特別是具有10～24個碳原子的多不飽和脂肪酸酯、不飽和脂肪酸，特別是多不飽和脂肪酸。作為可用于本專利技術(shù)組合物的甘油酯和多不飽和脂肪酸的烴類蠟，特別可以舉出G本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該組合物包括含有至少一種乳脂和作為活性成分的骨化三醇和１７－丙酸氯倍他索的油狀軟膏，在所述組合物中所述活性成分每一種都呈溶解形式。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】FR 2004-6-17 04066091.用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該組合物包括含有至少一種乳脂和作為活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索的油狀軟膏，在所述組合物中所述活性成分每一種都呈溶解形式。2.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，該組合物用于局部涂敷。3.按照權(quán)利要求1或2中任何一項的組合物，其特征在于，相對于該組合物的總重量，其含水量小于或等于5wt％，特別小于或等于3wt％，特別是等于0。4.按照權(quán)利要求1～3中任何一項的組合物，其特征在于，該油狀軟膏選自凡士林和/或石蠟油。5.按照權(quán)利要求1～4中任何一項的組合物，其特征在于，該油狀軟膏還含有軟化劑。6.按照權(quán)利要求1～5中任何一項的組合物，其特征在于，該乳脂是燭果油。7.按照權(quán)利要求1～6中任何一項的組合物，其特征在于，該活性成分溶解于同一種溶劑中或溶解于多種溶劑中。8.按照權(quán)利要求7的組合物，其特征在于，該溶劑選自-丙二醇；-油類，比如辛酸和癸酸的甘油酯、異壬酸十六/十八烷酯、植物油(甜杏仁油、芝麻油、葵花子油)及其混合物；以及它們的混合物。9.按照權(quán)利要求1～7中任何一項的組合物，其特征在于，相對于該組合物的總重量，呈...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：L扎努托，S奧索尼，N巴塞茨，
申請(專利權(quán))人：蓋爾德瑪公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH[]
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