ＧＡＢＡ－類固醇拮抗劑及其治療ＣＮＳ障礙的用途制造技術

提供了表現出３α－羥基－５α／β－孕烷－類固醇阻斷作用而沒有或僅有較低γ－氨基丁酸（Ａ）受體（ＧＡＢＡ－Ａ）拮抗作用的化合物，和表現出抗所述受體的部分拮抗作用的化合物。提供了預防、治療和／或緩解各種ＣＮＳ障礙的方法，以及用于該用途的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及與GABA-類固醇相關和/或誘導的中樞神經系統(CNS)障礙的治療、緩解或預防，尤其涉及用于該目的的特定類固醇化合物，用于制備所述治療藥物的用途，以及涉及其使用的治療方法。
技術介紹
已知為孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕酮、脫氧皮質酮、可的松及皮質醇的性激素和應激激素代謝物；以及睪酮、雄烯二酮及脫氫表雄酮的代謝物一直以來都是各種研究的對象，這至少在一定程度上說明了它們在哺乳動物神經學信號系統中所起的作用。在本申請所關注的誘導CNS癥狀和障礙的類固醇都具有結構相似性，含有3α-羥基基團，5α或5β孕烷類固醇主體，和在17位、20位或21位上的酮基或羥基基團。含有3α-羥基-5α/β孕烷-20-酮/醇或3α-羥基-5α/β-雄烷-17酮/醇的類固醇已被證實是γ-氨基丁酸(A)受體(GABA-A)重要的特異增強劑。它們與GABA-A受體結合并通過增強GABA對GABA-A受體開放頻率和開放持續時間的作用發揮作用。該作用與苯二氮類和巴比妥鹽的相似。然而所述類固醇化合物的結合位點與這兩類化合物的不同。表1中給出所述GABA增強型類固醇的例子及其ChemicalAbstracts Registry/Chicago Academy of Science(CAS)編號。由于目前類固醇的命名方法還不完全一致，因此本申請將通篇采用由國際理論和應用化學聯合會(IUPAC)制定的命名法。表1.GABA-類固醇的命名 *沒有建立CAS編號上述中的一些類固醇已被證實在高藥理學劑量下具有誘導麻醉的作用。它們還可被用作鎮癇藥或催眠藥使用。上述中的一些化合物在動物實驗中還被證實具有抗焦慮作用。但是高濃度或高劑量對于實現上述這些作用是必需的。另外，它們表現為急性作用。至于上述這些化合物的直接CNS作用，與苯二氮類和巴比妥鹽類相似。然而，它們同樣也具有與苯二氮類和巴比妥鹽類通常相關的不良作用。內源性3α-羥基-孕烷-20-酮-類固醇或3α-羥基-雄烷-類固醇的不良作用是由這些類固醇誘導的陰性CNS作用的基礎。由于3α-羥基-孕烷-類固醇和3α-羥基-雄烷-類固醇是內源產生的并是其中一些為生命要素的類固醇激素的代謝物，它們的產生是無法輕易阻斷的。這些類固醇在月經周期的黃體期的幾天到幾周的時間里大量生成，也就是該過程發生于妊娠和緊張的期間，卵子從成熟卵泡釋放之后。上述類固醇也在腦部生成。3α-羥基-類固醇引起的疾病由內源性3α-羥基5α-類固醇或3α-羥基5β-類固醇對GABA-A受體的作用導致的障礙被充分的描述和被人熟知。還已知3α-羥基-5α/β-類固醇在其暴露后能夠誘導對自身和其他相似物的耐受性，和發生在3α-羥基-5α/β-類固醇戒除時的戒斷綜合征。總之，通過以上現在已知的3α-羥基-5α/β-類固醇引發CNS障礙，描述了三個可能的作用機理a)直接作用，b)誘導耐受，和c)戒斷作用。這些機理將在下文中進一步闡述。a)直接作用已經確認3α-羥基-5α/β-類固醇能直接引起CNS功能的抑制。由3α-羥基-5α/β-類固醇直接作用導致的癥狀實例有鎮靜、疲倦、記憶障礙、學習障礙、運動功能障礙、笨拙、胃口增加和對食物的強烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁，這些都是月經前焦慮障礙、經前綜合征和癲癇小發作惡化的主要癥狀。這些直接作用實例也可分為鎮靜和麻醉作用；運動功能障礙；對認知功能、記憶和學習的影響；癲癇小發作惡化；經前綜合征；情緒改變；引發實驗動物焦慮；攝食過量和食欲增加；對食物的強烈欲望等。b)耐受性持續和長時間暴露3α-羥基-5α/β-類固醇導致GABA-A受體系統發生功能障礙。耐受性發展，并且所述耐受性是最終導致壓力敏感、注意力集中困難和沖動失控與抑郁的一個過程中的初始階段。3α-羥基-5α/β-類固醇的作用已被證實是增強藥物依賴性的因素。這一直以來是大量研究的焦點。迄今為止以下的題目已成為主要的研究課題在長期分泌大量3α-羥基-5α/β-類固醇后向下調節和降低GABA功能；在PMS期間降低苯二氮和3α-羥基-5β-類固醇敏感性；和依賴性誘導。c)戒斷癥狀持續但較短時間暴露3α-羥基-5α/β-類固醇導致這種暴露終止時發生戒斷作用。舉一個自然的例子，這種現象發生在行經期間，當由卵巢黃體產生3α-羥基-5α/β-類固醇中斷時。這種戒斷現象也發生在生產之后(產后)，當由胎盤產生的3α-羥基-5α/β-類固醇中斷后。還發現緊張階段結束時存在相同的現象，例如，工作有關的壓力在周末中斷時。作為對壓力的反應，腎上腺分泌3α-羥基-5α/β-類固醇。當這種分泌被中斷時，戒斷癥狀可能發生。受戒斷現象影響的病癥實例是局部性癲癇，此處患者的癲癇病灶在大腦皮層，惡化發生在行經期間的戒斷時期。這種現象被稱為“月經性癲癇”。其他的例子有與月經相關的偏頭痛、與壓力相關的偏頭痛和產后情緒改變。相似的癥狀和情形發生于用類固醇激素如作為口服避孕藥和絕經后激素替代治療的治療期間，類固醇治療炎癥性疾病和在攝取合成代謝/雄性激素類固醇期間。該機理類似于直接作用、耐受性產生和戒斷。γ-氨基丁酸(GABA)過度刺激引起的病癥GABA自身的高刺激在一定情況下認為抑制學習和記憶功能。GABA的過量產生將損壞短期學習和記憶功能。這是臨床相關的，特別是在老年人中。在這種情況下，對抗GABA的作用是有益的，并且具有治療記憶障礙的潛在用途。然而，如果GABA拮抗作用太強，對患者是危險的，例如，通過引發驚厥。因此，發現特殊的具有選擇性阻斷GABA類固醇誘導條件的拮抗劑，和同樣可在GABA-A受體中影響GABA活性氯離子流出但卻內源性不完全阻斷GABA-A受體的拮抗劑非常重要。本專利技術意外的發現主要拮抗GABA自身作用的物質和其他主要影響GABA-A受體上GABA類固醇作用的物質。辨別這些作用非常重要，就像GABA類固醇作用拮抗劑顯示在其它情況下而不是直接局部對抗GABA自身作用。現在，阿爾茨海默氏病(AD)和輕度認知損傷(MCI)的治療還遠沒有實現，沒有預防或有效的治療。GABA受體激動劑類似于GABA類固醇、苯并二氮和酒精的因素是引起失憶、GABA-A受體的大腦區域最受AD影響、強調GABA-A受體作為AD和MCI中潛在的治療靶點。與引起失憶的GABA受體激動劑相對照，反向激動劑和拮抗劑將消弱GABA-A受體的功能。在學習和記憶動物模型中，GABA類固醇拮抗劑和GABA拮抗劑已經顯示出提高的能力。不幸的是，非選擇性和完全阻斷配體同樣引起驚厥。因此，需要一種部分好選擇性阻斷劑(Maubach，K.，GABA-A受體亞型選擇性識別增強劑，Curr.Drug Targets CNS Neurol Disord.2003(2)233-239)。現有可購的識別增強劑最小劑量具有顯著的不良作用，并需要本專利技術所提供的新的物質。現有技術據本專利技術人所知，在此之前尚未公開選擇性抑制GABA類固醇作用或主要抑制GABA-A受體上GABA作用的類固醇物質。現有技術僅描述了所有GABA類固醇作用的普通效果。Prince和Simmons(神經藥理學，Vol.32，no.1，pp.59-63，1993)使用了雄性大鼠全腦的膜部分構成的模型。在全腦勻漿的亞部分里，作者利用結合苯二氮、3H-氟硝西本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療和／或緩解涉及γ－氨基丁酸（Ａ）受體（ＧＡＢＡ）的ＣＮＳ障礙的方法，其特征在于通過使用在受體上抑制３α－羥基－５α／β－類固醇作用而基本上沒有對ＧＡＢＡ作用的拮抗作用的第一物質，或在受體上拮抗ＧＡＢＡ作用的第二物質，來控制對于ＧＡＢＡ－Ａ受體的作用。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2004-11-18 60/629,5111.一種治療和/或緩解涉及γ-氨基丁酸(A)受體(GABA)的CNS障礙的方法，其特征在于通過使用在受體上抑制3α-羥基-5α/β-類固醇作用而基本上沒有對GABA作用的拮抗作用的第一物質，或在受體上拮抗GABA作用的第二物質，來控制對于GABA-A受體的作用。2.根據權利要求1的方法，其中所述第一物質選自5α-孕烷-3β，20β-二醇；5β-孕烷-3β，20α-二醇；5α-孕烷-3β，20α-二醇；和5β-孕烷-3β，20β-二醇。3.根據權利要求2的方法，其中所述第一物質選自5α-孕烷-3β，20α-二醇和5β-孕烷-3β，20β-二醇。4.根據權利要求1的方法，其中所述第二物質選自5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯。5.根據權利要求4的方法，其中所述第二物質選自5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮和5β-孕烷-3β-醇-20-酮。6.用作藥物的選自5α-孕烷-3β，20α-二醇和5β-孕烷-3β，20β-二醇的物質。7.用作預防、治療和/或緩解由3α-羥基-5α/β-類固醇作用引起的CNS障礙的藥物的選自5α-孕烷-3β，20α-二醇和5β-孕烷-3β，20β-二醇的物質，所述治療基本上沒有GABA-A受體拮抗作用。8.用作藥物的選自下列的物質5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T巴克斯特龍，P隆德格倫，王明德，
申請(專利權)人：梅克芳股份公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]