治療鼻炎的方法和組合物技術(shù)

提供通過(guò)例如鼻腔或眼部給藥來(lái)治療鼻炎的藥物組合物，所述的藥物組合物包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用含水載體。所述組合物優(yōu)選地以其性質(zhì)均質(zhì)化的。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】專利說(shuō)明治療鼻炎的方法和組合物 專利
本專利技術(shù)涉及治療鼻炎的方法，和相應(yīng)的藥物組合物。 背景和現(xiàn)有技術(shù) 過(guò)敏性和非過(guò)敏性的鼻炎是常見(jiàn)疾病，影響約30％的人群。鼻炎嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。實(shí)際上，鼻炎被認(rèn)為對(duì)生活質(zhì)量的影響比例如哮喘更嚴(yán)重。 枯草熱和常年過(guò)敏性鼻炎的特征在于噴嚏、鼻漏、鼻充血、瘙癢、結(jié)膜炎和咽炎。在常年性鼻炎中，慢性鼻塞是主要癥狀，可發(fā)展為咽鼓管阻塞。 口服或局部用抗組胺類藥物是對(duì)鼻炎的一線治療，鼻腔用甾體是二線治療。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，局部用皮質(zhì)甾類和長(zhǎng)效抗組胺劑可顯著地緩解癥狀。抗組胺類藥物也可影響非免疫學(xué)上的(non-IgE)介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，例如非過(guò)敏性的鼻炎、運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的哮喘、寒冷性蕁麻疹和非特異性支氣管高反應(yīng)性。 西替利嗪二鹽酸鹽，-1-哌嗪基}乙氧基]乙酸為口服、局部活性的、強(qiáng)效的、長(zhǎng)效外周組胺H1受體拮抗劑。西替利嗪為最廣泛使用的第二代抗組胺類藥物的一種，用于治療鼻結(jié)膜炎和風(fēng)疹。當(dāng)每天以10mg劑量口服使用時(shí)，其是有效地、良好耐受性的和安全的。然而，在口服治療患者時(shí)會(huì)出現(xiàn)副作用鎮(zhèn)靜和口干燥。也已批準(zhǔn)西替利嗪用于治療兒童的鼻炎。 抗組胺類藥物的主要臨床作用包括誘導(dǎo)降低了噴嚏和鼻漏。然而，鼻腔堵塞的減少會(huì)產(chǎn)生更少的應(yīng)答。 局部給藥抗組胺類藥物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的優(yōu)點(diǎn)包括起效快和副作用較少。然而，目前，沒(méi)有批準(zhǔn)西替利嗪二鹽酸鹽為可局部給藥的藥物，盡管在臨床試驗(yàn)上已經(jīng)以這種方式給藥。 在一個(gè)試驗(yàn)中(Francillon C，Pecoud A.Effect of nasal spray of cetirizinein a nasal provocation test with allergen.J Allergy Clin.Immunol.199391，Suppl.2258(摘要)，發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)原刺激后，西替利嗪鼻腔噴霧可減少癥狀，并增加鼻腔峰流。而且，在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘中，當(dāng)用噴霧器將西替利嗪噴霧給藥肺時(shí)，可觀察到良好的保護(hù)效應(yīng)(Ghosh SK，De Vos C，Mcllroy I，Patel KR.Effect of cetirizine on exercise induced asthma，Thorax 1991 Apr；46(4)，242-4)。 當(dāng)將西替利嗪(可能為二鹽酸鹽)以鼻腔噴霧給藥患有常年過(guò)敏性鼻炎的患者時(shí)，可觀察到對(duì)癥狀的某些效果。每天噴霧0.625、1.25和2.5mg/mL濃度的西替利嗪三次，連續(xù)兩周(Clement P，Roovers MH，F(xiàn)rancillon C，Dodion P.Dose-ranging，placebo-controlled study of cetirizine nasal spray inadults with perennial allergic rhinitis，Allergy 1994 Sep；49(8)，668-72)。最通常的副作用與鼻腔活動(dòng)有關(guān)，盡管發(fā)現(xiàn)在安慰劑和西替利嗪-處理組之間的發(fā)生率沒(méi)有不同。然而，在其中該文章的作者推測(cè)局部刺激對(duì)治療功效有副作用。 實(shí)際上，由于西替利嗪對(duì)鼻粘膜的刺激，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有必要降低其在鼻腔給藥中的直接暴露。在歐洲專利號(hào)EP 605 203 B1中，已經(jīng)報(bào)道這可以通過(guò)以包含環(huán)糊精的組合物形式提供西替利嗪。 脂質(zhì)體(也稱為脂質(zhì)載體)為由天然來(lái)源或化學(xué)合成衍生的極性脂質(zhì)分子制備的膠粒。彎曲的脂質(zhì)雙層組成的這種球狀、封閉的結(jié)構(gòu)，典型地用于包封通常為細(xì)胞毒性藥物，以減少毒性和/或增加功效。脂質(zhì)體包封的藥物制劑通常以干燥(例如冷凍干燥)形式提供，然后在即刻給藥前用水溶液重構(gòu)。這樣做以減小下述可能性例如細(xì)胞毒性藥物溶入水溶液中泄漏，從而減少脂質(zhì)體的包封影響。 也應(yīng)用脂質(zhì)體來(lái)包封各種藥物化合物用于經(jīng)鼻途徑遞送，以改善生物利用度或作為輔藥。可提及的藥物包括破傷風(fēng)毒素疫苗、胰島素、去氨加壓素和苯海拉明鹽酸鹽(參見(jiàn)Turker等人，Review ArticleNasal Route and DrugDelivery Systems，Pharm.World Sci.，2004；26，137-142，其被引入作為參考)，和環(huán)丙沙星、CM3和沙丁胺醇(參見(jiàn)Desai等人，A Facile Method of Delivery ofLiposomes by Nebulization，J.Control.Release，2002；84，69-78)。 在兔模型中，脂質(zhì)體包封的西替利嗪也被局部給藥以評(píng)價(jià)外周抗組胺活性和全身吸收(Elzainy等人，Cetirizine from Topicalphosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes，The AAPS Journal，2004；6，1-7。也參見(jiàn)Drug Development and Industrial Pharmacy，2005；31，281-291)。 也已經(jīng)研究了陽(yáng)離子(其中陰離子是氯)、兩性離子和陰離子形式的西替利嗪在緩沖的含水磷脂酰膽堿脂質(zhì)體系統(tǒng)中的親脂性，所述脂質(zhì)體系統(tǒng)包含約1至33.5mg/mL的磷脂(Plemper van Balen G等人.，Lipophilicitybehaviour of the zwistterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholineliposomes/water systems，Pharm.Res.2001；18，694-701)。其中將單獨(dú)的PBS-稀釋的雞蛋磷脂酰膽堿脂質(zhì)體溶液傾入滲析單元的分離隔室的研究旨在獲得多種帶電種類的西替利嗪和其它藥物與脂質(zhì)體膜的作用機(jī)理。這篇文章的作者認(rèn)為所述兩性離子形式的西替利嗪，其決定的pH范圍為約pH4至約pH7，甚至為約pH3至約pH8，由于導(dǎo)致形成親脂折疊的構(gòu)象異構(gòu)體(lipophilic folded conformers)，阻止了進(jìn)入脂質(zhì)體膜。在這一方面，西替利嗪不能被包入脂質(zhì)體膜內(nèi)用于遞送藥物至患者。 根據(jù)申請(qǐng)者的知識(shí)，本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)或建議包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水載體的均質(zhì)化藥物組合物。 令人驚奇地是，我們發(fā)現(xiàn)通常與給藥西替利嗪有關(guān)的(例如鼻)刺激可通過(guò)使用這樣的組合物而減少。 根據(jù)本專利技術(shù)，提供適于治療鼻炎的藥物組合物，例如通過(guò)鼻腔或眼部給藥，其包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體，下文將所述組合物稱為“本專利技術(shù)的組合物”。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在本專利技術(shù)的組合物中使用藥物有效量的兩性離子西替利嗪(參見(jiàn)下文)。術(shù)語(yǔ)＂藥物有效量＂指能夠給予治療的患者預(yù)期治療效果的西替利嗪的量，無(wú)論是單獨(dú)給藥還是與其它活性成分組合給藥。這樣的效果可以是客觀的(即可由某些測(cè)試或標(biāo)記物測(cè)定的)或主觀的(即患者給出感覺(jué)或效果的指征)。 我們所述的＂藥物組合物＂包括適用于直接給藥哺乳動(dòng)物，尤其是人類的的組合物。在這一方面，該術(shù)語(yǔ)指包含僅含有組分的制劑，所述組分為本領(lǐng)域認(rèn)為適于給藥哺乳動(dòng)物，尤其是人類、患者。在本專利技術(shù)的內(nèi)容中，該術(shù)語(yǔ)可以指以以直接來(lái)自藥架即刻使用的液體形式存在的本專利技術(shù)的組合物，而不是指其中藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)的制劑，本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通過(guò)鼻腔或眼部給藥用于治療鼻炎的藥物組合物，包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：莉娜佩雷斯維托夫莫拉思，安德斯卡爾森，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：比奧里波克斯公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：SE[瑞典]