亞胺培南、西司他丁與三種祛痰藥分別組成的藥物組合制造技術

本發明專利技術涉及亞胺培南、西司他丁與氨溴索、厄多司坦、福多司坦三種祛痰藥物中的一種或兩種或三種分別按比例組合的七種新的藥物復方制劑，即亞胺培南／西司他丁／氨溴索復方制劑、亞胺培南／西司他丁／厄多司坦復方制劑、亞胺培南／西司他丁／福多司坦復方制劑、亞胺培南／西司他丁／氨溴索／厄多司坦復方制劑、亞胺培南／西司他丁／氨溴索／福多司坦復方制劑、亞胺培南／西司他丁／厄多司坦／福多司坦復方制劑、亞胺培南／西司他丁／氨溴索／厄多司坦／福多司坦復方制劑。以上七種藥物組合中亞胺培南／西司他丁與氨溴索、厄多司坦、福多司坦五種組分，均不限定酸根鹽根及晶形，可以根據市場需要和不同生產工藝，分別制備成口服制劑、噴霧劑、注射劑等，克服了已有的阿莫西林、羅紅霉素與鹽酸氨溴索等口服產品起效緩慢、并已較多出現耐藥等缺點，產品質量可控，易于工業化生產。填補了該領域的市場空白，具有很好的市場前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥用的亞胺培南、西司他丁與氨溴索、厄多司坦、福多司坦三種祛痰藥物中的一種或兩種或三種分別按比例組合的七種新的藥物復方制劑，經檢索，目前該專利技術所涉及的醫藥
為國內外空白。
技術介紹
呼吸道感染是一種常見病、多發病，在世界范國內其發病率與死亡率都較高，并有增長的趨勢，它也是我國人口死亡的重要因素之一。據統計我國50歲以上中老年人的支氣管炎發病率為15％～30％左右。呼吸系統疾病常表現為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，呼吸系統疾病的喘、咳、痰、炎四癥是一般常見癥狀，嚴重者可并發肺氣腫、肺心病等，常同時存在、互為因果，因此臨床上常常祛痰藥和抗菌藥合用治療。亞胺培南、西司他丁是降階梯治療策略最常選用的藥物。亞胺培南為新型β-內酰胺類抗生素，既有極強的廣譜抗菌活性，又有β-內酰胺酶抑制作用。本品具有第一代頭孢菌素強大的抗革蘭陽性菌的作用特點，又具有第三代頭孢菌素對陰性桿菌產生的廣譜？內酰胺酶的高度穩定性，對陰性桿菌，包括耐藥陰性桿菌有極強的抗菌活性，極易對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、脆弱擬桿菌等，對本品也高度敏感。本品的抗菌譜幾乎包括了臨床上所有的有意義的致病菌部分耐甲氧西林金葡菌，D族鏈球菌對亞胺培南晃敏感。西司他丁無抗菌作用，但在體內可抑制腎細胞分泌的脫氫肽酶，使亞胺培南免受水解破壞。亞胺培南與西司他丁可用于各類敏感菌所致的感染。氨溴索是新一代的呼吸道粘液調節劑，具有優越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著的促進作用。氨溴索現廣泛用于呼吸道異常分泌的肺、支氣管疾病的祛痰治療，適用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核等引起的痰液粘稠、咳痰困難。采用雙盲對照法將16例行纖支鏡檢查的志愿患者隨機分為兩組一組單用亞胺培南、西司他丁，另一組合用氨溴索，連續3d后測定支氣管灌洗(BAL)液及同期血漿中亞胺培南、西司他丁濃度。結果表明單用亞胺培南、西司他丁組輸完1.5h后BAL液中濃度為1.31±0.16mg/L，且與血漿濃度呈顯著正相關(P＜0.01)，提示亞胺培南對肺組織具有良好的滲透作用，其滲透是一個正相擴散的過程。合用氨溴索組輸完1.5h后BAL液中亞胺培南濃度顯著高于單用組(P＜0.01)，其濃度為2.11±0.29mg/L或11.67±2.39mg/g，與血漿濃度無明顯相關(P＞0.05)，提示氨溴索能增強亞胺培南對肺組織的穿透能力，提示氨溴索可以增強亞胺培南的治療效果。說明亞胺培南、西司他丁與氨溴索復方組合對呼吸道感染可達到標本兼治的作用，加快癥狀的消除，兩者聯合應用更適合臨床的需要。厄多司坦為粘痰溶解前體藥物，其分子結構中含有被封閉的巰基(-SH)。口服后通過肝臟生物轉化成含有多個游離巰基的活性代謝產物而發揮藥理作用。游離的巰基代謝產物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵(S-S)斷裂，改變其組成成分和流變學性質，減少巖藻糖含量，使痰液溶解、變稀，降低了表觀粘度。同時還顯著增強受抑制的粘膜纖毛運動，達到有利于痰液排出、緩減咳嗽及改善受抑制的呼吸功能。厄多司坦溶痰、祛痰作用強，臨床療效顯著，對改善肺功能指標評價更優于氨溴索片；其不良反應少，不吸附胃腸道粘蛋白，無明顯胃腸道反應，安全性好；與抗生素協同性強，能改善和增強抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，提高抗生素在呼吸道中的濃度和療效。本品還能清除自由基，有效地保護a1～抗胰蛋白酶的活性，使肺組織結構免受損傷。福多司坦也是一種前體藥物，其結構中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無活性作用，口服后經代謝產生含有游離巰基的代謝產物而發揮藥理作用，因而口服后無明顯胃腸道副作用。實驗證明，福多司坦體內代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵斷裂，并改變分泌物的組成和流變學性質，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保護a1-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白及中性粒細胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局部炎癥，增強和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。對某些呼吸功能參數的改善更為有效，大劑量給藥未發生藥物蓄積。有臨床研究顯示，祛痰藥物合用如氨溴索與厄多司坦合用可提供特別有益的祛痰作用，而沒有觀察到副作用，特別適合于治療呼吸道感染。目前國內外市場上已有阿莫西林、羅紅霉素分別與鹽酸氨溴索制成的復方口服制劑，針對呼吸道感染，從控制感染和祛痰著手，有效的治療了呼吸道感染所致各種病癥。但目前所上市的均為口服用藥，生物利用度較差，起效緩慢，而且較多出現胃腸道副作用，主要為胃部灼熱、消化不良、偶爾出現惡心、嘔吐等。而且阿莫西林、羅紅霉素由于上市時間早、應用廣泛，細菌耐藥已較為普遍，因此制備新型的抗菌素和鹽酸氨溴索復方制劑具有較高的臨床價值，特別是靜脈給藥的復方注射劑，達峰時間快，生物利用度高，療效更快更確切，特別適用于不能自主呼吸、自主咳痰與服藥困難的重癥患者與兒童，具有很好的市場前景。
技術實現思路
本專利技術旨在克服已有的阿莫西林、羅紅霉素與鹽酸氨溴索等口服產品起效緩慢、并已較多出現耐藥等缺點，提出了抗菌藥物亞胺培南、西司他丁與氨溴索、厄多司坦、福多司坦三中祛痰藥物中一種或兩種或三種分別按比例組合的三種新的藥物復方制劑，填補了該領域的市場空白。1、處方內容本專利技術是由抗菌藥物亞胺培南、西司他丁與氨溴索、厄多司坦、福多司坦分別按比例組合的新的藥物制劑，其組合比例為組合1亞胺培南/西司他丁/氨溴索復方制劑亞胺培南50mg～20000mg、西司他丁50mg～12000mg與氨溴索5mg～1200mg組合而成；但較好的組合比例為亞胺培南125mg/西司他丁125mg/氨溴索10mg、亞胺培南250mg/西司他丁250mg/氨溴索15mg、亞胺培南500mg/西司他丁500mg/氨溴索15mg、亞胺培南1000mg/西司他丁1000mg/氨溴索30mg四種組合方案。組合2亞胺培南/西司他丁/厄多司坦復方制劑亞胺培南50mg～20000mg、西司他丁50mg～20000mg與厄多司坦50mg～12000mg組合而成；但較好的組合比例為亞胺培南125mg/西司他丁125mg/厄多司坦100mg、亞胺培南250mg/西司他丁250mg/厄多司坦150mg、亞胺培南500mg/西司他丁500mg/厄多司坦300mg、亞胺培南1000mg/西司他丁1000mg/厄多司坦300mg四種組合方案。組合3亞胺培南/西司他丁/福多司坦復方制劑亞胺培南50mg～20000mg、西司他丁50mg～20000mg與福多司坦50mg～30000mg組合而成；但較好的組合比例為亞胺培南125mg/西司他丁125mg/福多司坦100mg、亞胺培南250mg/西司他丁250mg/福多司坦200mg、亞胺培南500mg/西司他丁500mg/福多司坦400mg、亞胺培南1000mg/西司他丁1000mg/福多司坦800mg四種組合方案。組合4亞胺培南/西司他丁/氨溴索/厄多司坦復方制劑亞胺培南50mg～20000mg、西司他丁50mg～20000mg、氨溴索5mg～1200mg與厄多司坦50mg～12000mg組合而本文檔來自技高網...

【技術保護點】
本專利技術涉及亞胺培南、西司他丁與氨溴索、厄多司坦、福多司坦三種祛痰藥物中的一種或兩種或三種分別按比例組合的七種新的藥物復方制劑。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：張宏宇，
申請(專利權)人：張宏宇，
類型：發明
國別省市：13[中國|河北]