左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型A制造技術

本發明專利技術涉及制備左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ的方法，包括在至少一種第一種有機溶劑中懸浮或形成（Ｒ）－ＳＬＢ（Ｄ）－ＤＢＴＡ的第一種漿液，向固體（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ的懸浮液或漿液中加入ＨＣｌ直至（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ形成左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ，并分離左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型A及其純凈物的制備方法。
技術介紹
β2-沙丁胺醇能受體對氣道平滑肌的活化作用導致了腺苷酸環化酶的活化，也導致了胞內環-3’，5’-一磷酸腺苷(環AMP)濃度的增大。環AMP濃度的增大導致蛋白激酶A的活化，從而抑制了肌漿球蛋白的磷酸化和胞內離子鈣濃度的降低，達到松弛的效果。從氣管到終端細支氣管，左旋沙丁胺醇松弛了整個氣道的平滑肌。左旋沙丁胺醇作為功能性拮抗劑，不受相關致痙藥的影響而放松氣道，因此使氣道免受支氣管收縮藥的影響。環AMP濃度的增大也可以抑制氣道中肥大細胞釋放出媒介物。左旋沙丁胺醇HCl的化學名稱為(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羥基-1，3-苯二甲醇鹽酸鹽。已采用多種合成方案合成出了左旋沙丁胺醇HCl。例如英國專利1298494最先公開了左旋沙丁胺醇的合成用二甲苯基酒石酸對4-羧酸鹽衍生物的烷基醋酸鹽(式1)進行結晶，再對所選的結晶部分進行分離。 式1此后，脫除晶體的二芐基保護基團，然后再進行酯還原反應得到左旋沙丁胺醇。中國專利1,273,966公開了在水和一種有機溶劑如醋酸乙酯中，用碳酸鉀來處理(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸鹽。相分離后抽出水層，干燥收集到的有機層，并讓不含堿的左旋沙丁胺醇結晶過夜。將結晶的不含堿的左旋沙丁胺醇溶解在無水乙醇中，再加入HCl得到結晶的左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。也可以對懸浮在丙酮中的(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸鹽進行酸置換并加入HCl的醚溶液來合成左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。盡管現有技術對合成純的左旋沙丁胺醇作出了很多努力，但仍需要新的合成方法來制備聚合純左旋沙丁胺醇，以減少合成時的必要步驟。專利技術的主要內容本專利技術涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的制備方法，包括在至少一種第一種有機溶劑中懸浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA((R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇。(D)-二苯甲酰基酒石酸鹽)的第一種漿液；向固體(R)-SLB.D-DBTA的懸浮液或淤漿中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成純的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分離純的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。第一種溶劑至少是一種線型或支鏈型的C3-C10酯、線型或支鏈型的C3-C10酮、線型或支鏈型的C3-C10醚、C6-C10芳烴、線型或支鏈型的C1-C4醇、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。優選第一種溶劑至少是醋酸乙酯、四氫呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種。優選地，本方法進一步包括純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的化學提純在第二種溶劑中懸浮或形成純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的第二種漿液；并分離純的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。優選第二種溶劑包括95％(體積)的醋酸乙酯和大約5％(體積)的甲醇。本專利技術還涉及將左旋沙丁胺醇HCl多晶型B轉化形成純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A來制備純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括按照上述方法將左旋沙丁胺醇HCl多晶型B與一種第一種溶劑的混合物制成漿液或懸浮液；從漿液或懸浮液中分離出純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。本專利技術還涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超過5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。優選左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超過3％，更優選不超過1％的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。附圖的簡要說明附圖說明圖1舉例說明了結晶體最大粒度約為150微米的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。專利技術的詳細說明本專利技術涉及左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的固態物理性能。通過控制固體左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的形成條件，可以影響這些物理性能。固態物理性能包括，例如磨碎固體的流動性。流動性影響原料制成藥品過程中操作的難易。當磨成粉的化合物顆粒不容易相互流過時，制劑專家就必須在開發藥片或膠囊制劑時考慮到這一點，從而有必要使用助流劑如膠狀二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸鈣。藥用化合物的另一重要固態性能是它在含水液體中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率能夠影響治療的結果，因為溶解速率決定了口服活性成分到達病人血流的速率上限。在配制糖漿、清藥酒和其它藥劑時也要考慮溶解速率?；衔锏墓虘B形式也可影響它的密封性能和儲存穩定性。這些實際的物理特征受到晶胞中分子構造和取向的影響，而晶胞中分子的構造和取向定義了物質特定的多晶形式。這些構造和取向因素依次導致了分子內交互作用以及與相鄰與分子間的交互作用，從而影響了整個化合物的宏觀性能。特殊的多晶形式可引起獨特的光譜性能，用粉末X-射線衍射、固態13C NMR譜和紅外光譜可以測定這些光譜性能。多晶形式也可引起其熱性能與無定形原料或其它多晶型物熱性能的不同。在實驗室可用毛細管熔點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)等技術來測量熱性能，并據此從其它物質中辨別出一些多晶型物。正如此處所用的，術語“(R)-SLB.D-DBTA”指的是沙丁胺醇D-DBTA絡合物的R對映體。多晶型A即可以用X-射線衍射(XRD)、紅外光譜來表征，也可以用差示掃描量熱(DSC)來表征。多晶型A可以用X-射線衍射在10.7、15.3、15.6、19.1和23.9°2θ±0.2°2θ處出峰來表征。多晶型A可以進一步用X-射線衍射在6.9、20.7、27.4和32.4°2θ±0.2°2θ處出峰來表征?？蛇x擇地，多晶型A可以用紅外在3534、3414、3087、1437、1304和1087cm-1處出峰來表征。多晶型A還可以進一步用紅外在2979、2797、1613、1547、1505、1481、1397、1365、1325、1243、1199、1152、1109、1076、1056、1030、990、920、839、792和640cm-1處出峰來表征。多晶型A可以用DSC數據在大約171-193℃由于熔融出現一個吸熱峰來表征。多晶型A也可用干燥失重(L.O.D)約0.09-1.2％或水含量約0.09-0.3％(重量)來表征。通過比較X-射線衍射譜圖中8.7°2θ處的特征峰，可以非常容易地確定左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型B在多晶型A中的含量。正如此處所用的，術語“純左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型A”指的是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B含量小于5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。優選左旋沙丁胺醇HCl多晶型B含量不超過3％，更優選不超過1％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。本專利技術涉及制備左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的相當簡單的方法。制備純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法包括在第一種有機溶劑中懸浮或形成沙丁胺醇D-DBTA絡合物R對映體(“(R)-SLB.D-DBTA”)的第一種漿液；向固體(R)-SLB.D-DBTA的懸浮液中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成純的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分離純的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。不受理論的限制，認為本方法是通過固-固轉化的方式進行的。第一種溶劑包括但不限于至少一種線型或支鏈型的C3-C10酯、線型或支鏈型的C3-C10酮、線型或支鏈型的C3-C10醚、C6-C10芳烴、線型或支鏈型的C1-C4醇、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。任選第一種溶劑包括水。優選第一種溶劑包括但不限于至少是醋酸乙酯、四氫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ的方法，包括：在至少一種第一種有機溶劑中懸浮或形成（Ｒ）－ＳＬＢ（Ｄ）－ＤＢＴＡ的第一種漿液；向固體（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ的懸浮液或漿液中加入ＨＣｌ直至（Ｒ）－ＳＬＢ．Ｄ－ＤＢＴＡ形成 純左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ；和分離純左旋沙丁胺醇ＨＣｌ多晶型Ａ。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2004-5-20 60/573,025;US 2004-6-7 60/577,979;US 1.一種制備左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括在至少一種第一種有機溶劑中懸浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA的第一種漿液；向固體(R)-SLB.D-DBTA的懸浮液或漿液中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分離純左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。2.根據權利要求1的方法，其中第一種有機溶劑至少是一種線型或支鏈型的C3-C10酯、線型或支鏈型的C3-C10酮、線型或支鏈型的C3-C10醚、芳烴、線型或支鏈型的C1-C4醇、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。3.根據權利要求1的方法，其中第一種溶劑至少是醋酸乙酯、四氫呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種。4.根據權利要求2的方法，其中芳烴是C6-C10芳烴。5.根據權利要求1的方法，其中第一種溶劑包括兩種溶劑。6.根據權利要求5的方法，其中一種溶劑大約占體積的70％，第二種溶劑大約占30％。7.根據權利要求5的方法，其中第一種溶劑包括大約占體積70-100％的醋酸乙酯和大約1-30％的甲醇。8.根據權利要求7的方法，其中第一種溶劑包括大約占體積95％的醋酸乙酯和大約5％的甲醇。9.根據權利要求1的方法，其中HCl至少是HCl水溶液37％、HCl氣體、HCl的DMF溶液或HCl乙醚溶液中的一種...

【專利技術屬性】
技術研發人員：V默利，S曼托瓦尼，S比安基，P達韋里奧，A斯普里費科，J阿倫希姆，A科瓦奇尼梅澤，
申請(專利權)人：特瓦藥物精化學品股份有限公司，
類型：發明
國別省市：IT[意大利]