本發(fā)明專利技術(shù)公開了對動脈壓力感受性反射敏感性（ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ?。螅澹睿螅椋簦椋觯椋簦拢遥樱┰谀X卒中發(fā)生的預(yù)測作用及抗高血壓藥物酮色林在預(yù)防腦卒中方面的研究。發(fā)現(xiàn)①ＢＲＳ可以作為一個獨(dú)立因素，預(yù)測腦卒中的發(fā)生：ＢＲＳ高的較ＢＲＳ低的動物，腦卒中發(fā)生時間顯著的延后，其對腦卒中發(fā)生的預(yù)測作用不亞于血壓的作用；②酮色林能有效地改善ＢＲＳ，其改善ＢＲＳ的強(qiáng)弱與其給藥劑量無關(guān)。酮色林大小劑量均能顯著延緩腦卒中發(fā)生，延長腦卒中大鼠壽命，小劑量酮色林的預(yù)防腦卒中作用與降壓無關(guān)，可用于制備預(yù)防腦卒中的藥物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥
，是有關(guān)改善動脈壓力感受性反射功能的藥物酮色林(ketanserin，酮舍林)在制備預(yù)防腦卒中的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
高血壓病發(fā)生率高，在中國成人高達(dá)18％，目前我國有1.6億高血壓病人。腦卒中是高血壓病最重要的并發(fā)癥，腦卒中一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，病人非死即殘。全球每年新發(fā)腦卒中1500萬，其中500萬人死亡，500萬人永久性殘廢。要使幸存者恢復(fù)功能，耗時費(fèi)力。因此，就腦卒中而言，防止其發(fā)生比治療更重要。如何預(yù)防腦卒中的發(fā)生？除了降低血壓，目前尚無其他有效措施。而且，特別是對于缺血性腦卒中，降壓治療并不能完全阻止腦卒中的發(fā)生。因此，有必要對腦卒中的病理生理機(jī)制進(jìn)行深入的研究，找出除了血壓以外的其他決定因子，針對這些因子進(jìn)行干預(yù)，提出新的防治策略，從而更好地預(yù)防腦卒中的發(fā)生，大幅度地降低腦卒中的危害。動脈壓力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)是心血管活動最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，動脈壓力感受性反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)的高低體現(xiàn)其功能的強(qiáng)弱。研究顯示BRS在多種疾病狀態(tài)下，如高血壓、糖尿病、腦卒中、高血脂等等都有不同程度的損害。La Rovere等研究發(fā)現(xiàn)，心梗發(fā)生后的病人，BRS低下者明顯較BRS高的預(yù)后差，生存時間短。我們最新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，BRS可作為一個獨(dú)立的因素預(yù)測腦卒中傾向的自發(fā)性高血壓大鼠(Stroke-pronespontaneously hypertensive rats，SHR-SP)致命性腦卒中的發(fā)生。其重要性不亞于血壓的作用。BRS高的大鼠，腦卒中發(fā)生時間顯著較BRS低的延后，生存時間明顯延長。既然BRS的高低與腦卒中密切相關(guān)，用藥物改善BRS就有可能預(yù)防腦卒中的發(fā)生，延長壽命。酮色林是一種用于治療高血壓的藥物，可以改善反射功能，但至今未見有關(guān)用酮色林預(yù)防腦卒中發(fā)生、延長壽命的報道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種能預(yù)防腦卒中的藥物，從而更好地預(yù)防腦卒中的發(fā)生，大幅度地降低腦卒中的危害。既然BRS的高低與腦卒中密切相關(guān)，用藥物改善BRS就有可能預(yù)防腦卒中的發(fā)生，延長壽命。本專利技術(shù)人對BRS在腦卒中發(fā)生的預(yù)測作用及抗高血壓藥物酮色林在預(yù)防腦卒中方面進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)①BRS可以作為一個獨(dú)立因素，預(yù)測腦卒中的發(fā)生BRS高的較BRS低的動物，腦卒中發(fā)生時間顯著的延后(P＝0.0045)，其對腦卒中發(fā)生的預(yù)測作用不亞于血壓的作用；②酮色林能有效地改善BRS，其改善BRS的強(qiáng)弱與其給藥劑量無關(guān)。隨后經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)研究，驗(yàn)證了酮色林大小劑量均能顯著延緩腦卒中發(fā)生，延長腦卒中大鼠壽命，小劑量酮色林的預(yù)防腦卒中作用與降壓無關(guān)。我們最新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，BRS可作為一個獨(dú)立的因素預(yù)測腦卒中傾向的自發(fā)性高血壓大鼠(Stroke-prone spontaneously hypertensive rats，SHR-SP)致命性腦卒中的發(fā)生。其重要性不亞于血壓的作用。BRS高的大鼠，腦卒中發(fā)生時間顯著較BRS低的延后，生存時間明顯延長。本專利技術(shù)的技術(shù)方案是將改善動脈壓力感受性反射功能的藥物酮色林(ketanserin，酮舍林)，尤其是小劑量的酮色林用于在制備預(yù)防腦卒中的藥物中。附圖說明圖1 BRS作為單獨(dú)因素預(yù)測SHR-SP大鼠腦卒中發(fā)生。圖2 SBP作為單獨(dú)因素預(yù)測SHR-SP大鼠腦卒中發(fā)生。圖3酮色林高低劑量組均顯著預(yù)防SHR-SP大鼠腦卒中發(fā)生。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡明本專利技術(shù)。實(shí)施例1收縮壓(SBP)和BRS對SHR-SP腦卒中發(fā)生的預(yù)測作用用82只7月齡左右的SHR-SP大鼠，雌雄兼有。在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行股動脈、股靜脈插管，養(yǎng)活，恢復(fù)2天后連接計算機(jī)化清醒自主測壓系統(tǒng)，穩(wěn)定4小時，記錄血壓，測定BRS，然后繼續(xù)養(yǎng)活，記錄手術(shù)后腦卒中發(fā)生時間及生存情況，術(shù)后15天內(nèi)死亡大鼠不在記錄范圍。在術(shù)后400天時結(jié)束。動物最后幾乎全部死于腦卒中。我們按照BRS大小將大鼠分為2組低BRS-L組(BRS＜0.3ms/mmHg，n＝48)和高BRS組(BRS＞0.3ms/mmHg，n＝34)，兩組血壓沒有太大差異。兩組的術(shù)后生存曲線具有顯著性的差異(Log-Rank檢驗(yàn)x2值8.06，P＝0.0045)，動物術(shù)后中風(fēng)致半數(shù)死亡時間低BRS-L組為65天，高BRS組為213天，后者生存時間是前者的3.3倍。具體見圖1。圖中BRS預(yù)測SHR-SP腦卒中發(fā)生。82只大鼠，按照其平均BRS值分為2組BRS＞0.3ms/mmHg(n＝34)；BRS＜0.3ms/mmHg(n＝48)。兩組術(shù)后生存曲線存在顯著差異(P＜0.01)。我們又按照SBP將大鼠分為2組高SBP組(SBP＞220mmHg，n＝41)和低SBP組(SBP＜220mmHg，n＝41)，兩組BRS值沒有太大差異。兩組的生存曲線具有顯著性的差異(Log-Rank檢驗(yàn)x2值5.91，P＝0.015)，動物術(shù)后中風(fēng)致半數(shù)死亡時間高SBP組為82天，低SBP組為190天，后者生存時間是前者的2.3倍。具體見圖2。圖中SBP預(yù)測SHR-SP腦卒中發(fā)生。82只大鼠，按照其平均SBP值分為2組SBP＜220mmHg(n＝41)；SBP＞220mmHg(n＝41)。兩組術(shù)后生存曲線存在顯著的差異(P＜0.05)。實(shí)施例2單次胃管給酮色林對SHR-SP的SBP、舒張壓(DBP)及BRS的影響12只8月齡雄性SHR-SP大鼠，在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行股動脈、股靜脈及胃插管，養(yǎng)活，恢復(fù)2天后連接計算機(jī)化清醒自主測壓系統(tǒng)，穩(wěn)定4小時，連續(xù)記錄1小時血壓，測定BRS。然后將動物分2組，分別胃管給酮色林0.3mg/kg和3.0mg/kg，連續(xù)記錄1小時血壓，再測定BRS。結(jié)果見表1。酮色林小劑量組(0.3mg/kg)對血壓沒有顯著影響(SBP228±25.6 vs 232±22.3mmHg；DBP163±18.9 vs 165±19.1mmHg，P＞0.05)，大劑量(3.0mg/kg)則可以顯著降壓(SBP199±15.9 vs 232±24.1mmHg；DBP133±16.5 vs 162±25.6mmHg)，大小劑量對血壓的影響呈現(xiàn)劑量依賴性。對于BRS的影響，小、大劑量組均能顯著增加(0.41±0.12vs 0.19±0.11ms/mmHg，0.40±0.13 vs 0.17±0.11ms/mmHg，P＜0.05)，BRS改善情況與給藥劑量無關(guān)。表1單次胃管給酮色林對清醒自主活動SHR-SP大鼠血流動力學(xué)的影響 與給藥前數(shù)據(jù)比較*P＜0.05每個劑量組樣本量為6。實(shí)施例3酮色林長期給藥(3個月)對SHR-SP血流動力學(xué)的影響將29只5月齡雄性SHR-SP，隨機(jī)分為3組對照組(n＝9)、酮色林低劑量組(0.3mg/kg/d，n＝10)和高劑量組(3.0mg/kg/d，n＝10)，藥物混入飼料中連續(xù)給藥，記錄體重變化。給藥4個月后，按照實(shí)驗(yàn)1方法測定血壓、心動間期(HP)和BRS。結(jié)果顯示長期給酮色林，與空白對照組比較，大小劑量組對體重都沒有顯著的影響，酮色林0.3mg/kg組對于SBP(231±12.8 vs 231±25.7mmHg)、DBP(166±14.5 vs 16本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
酮色林在制備預(yù)防腦卒中藥物中的應(yīng)用。
【技術(shù)特征摘要】
1.酮色林在制備預(yù)防...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蘇定馮，劉愛軍，于旭紅，吳明月，
申請(專利權(quán))人：中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：31[中國|上海]
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