紫杉烷類抗腫瘤藥物口服組合物及其給予方法技術

本發明專利技術涉及紫杉烷類抗腫瘤藥物口服組合物及其給予方法，將口服給藥生物利用度差或幾乎沒有口服生物利用度的紫杉烷抗腫瘤藥物口服給予患有紫杉烷反應疾病的病人，使其生物利用度提高并足以達到治療的血液濃度，在優選的實施方案中，將紫杉烷類抗腫瘤藥物，優選多烯紫杉醇，與口服增強劑，優選雷帕霉素，共同給予患者，按照一種優選的方法，在紫杉烷給藥前大約０．５－７２小時給予一定劑量的口服增強劑，在紫杉烷類抗腫瘤藥物給藥前即刻、與紫杉烷類抗腫瘤藥物給藥同時或在紫杉烷類抗腫瘤藥物給藥后即刻將第二劑量的口服增強劑給藥。

【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物劑型和制劑
，涉及給病人口服給予胃腸道吸收差的紫杉烷類抗腫瘤藥物制劑的方法和組合物以及通過口服給予這類藥劑治療患者的方法。更具體地說，本專利技術涉及給病人口服給予紫杉醇和多烯紫杉醇的方法和組合物。
技術介紹
由于許多有價值的藥理活性化合物通過胃腸道吸收差或全身吸收不穩定，所以它們不能通過口服途徑給病人有效給藥，因此，所有這些藥劑一般都通過靜脈途徑給藥，如紫杉烷類抗腫瘤藥物，包括紫杉醇和多烯紫杉醇。目前紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Taxotere)分別在1992年及1996年經美國藥物食品管理局核準通過為抗癌新藥，用于治療卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌以及頭頸部癌，其臨床使用劑型均采用靜脈注射。紫杉醇和多烯紫杉醇的作用機制相似，主要是與游離的微管次體結合，并且不斷促進微管聚合，進而干擾有絲分裂和細胞復制的進行；在一些組織培養中可以發現到多烯紫杉醇比紫杉醇更具強力的有絲分裂抑制劑。紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性差已經在開發適合抗癌化療使用的可注射和可滴注制劑中產生了值得注意的問題。為了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，配制為靜脈滴注的一些紫杉醇組合物中已經包括Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和環氧乙烷的縮合產物)。例如，由國家癌癥研究會(NCI)主持的臨床試驗中所用的紫杉醇已經配制在50％Cremophor EL和50％無水乙醇中。CremophorEL已被證實是有毒的并且在給狗靜脈給藥后會產生血管舒張、呼吸困難、昏睡、低血壓和死亡。目前臨床上使用的紫杉醇(Taxol)注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作為增溶劑，因此，必須注意的是該溶媒的血管高致敏性反應。同樣，多烯紫杉醇(Taxotere)注射液中含有聚山梨酯-80(Tween-80)作為增溶劑，也須注意其過敏反應。動物研究已經證實當紫杉醇口服給藥時它的吸收非常差(低于1％)。參見Eiseman等，Second NCI workshop on taxol and taxus(1992年9月)；Suffness等，在Taxol science and applications(CRC Press 1995)。Eiseman等指出當紫杉醇口服給藥時它的生物利用度為0％，并且Suffness等報導了因為在紫杉醇高達160mg/kg/天口服給藥時也沒有發現它的抗腫瘤活性的跡象，所以將它口服給藥似乎是不可能的。其最主要的制約因素是對P-糖蛋白的高親和性。胃腸道粘膜中P-糖蛋白的高表達限制了紫杉烷類藥物的口服吸收，并促進其在胃腸道中的排泄。此外，肝臟細胞色素P-450酶系引發的首過效應及/或胃腸壁的阻礙作用也使得生物利用度降低。MDR1a基因敲除的大鼠模型研究證實了腸道中P-糖蛋白的活動導致紫杉醇口服生物利用度極低。紫杉醇或多烯紫杉醇與實驗性P-糖蛋白抑制劑環孢素聯合口服試驗結果表明，聯合用藥后紫杉醇或多烯紫杉醇的藥時曲線下面積有非常顯著的增加。對于口服生物利用度提高的最合理解釋是環孢素A對腸道內P-糖蛋白的抑制作用。另外，由于環孢素A和紫杉醇都是細胞色素P-450 3A4酶系的代謝底物，環孢素A的競爭性抑制作用也起到了提高紫杉醇生物利用度的作用。在PCT申請WO 95/20980(1995年8月10日公開的)中，Benet等公開了一種聲稱可增加口服疏水性藥物化合物生物利用度的方法。該方法包括將含有細胞色素P4503A酶抑制劑或間一糖蛋白調節的膜轉運抑制劑的生物增強劑與這類化合物一起口服給予患者。但是，Benet等實際上沒有提供確認生物利用度增強劑會提高特殊“目標”藥用化合物的有效性的方法，也沒有說明增強劑或目標藥劑具體的給藥劑量、時間或方案。Benet列出了一打潛在增強劑(P4503A抑制劑)和目標藥物(P4503A底物)，但在增強劑和目標藥物的組合的試驗證據中只舉出酮康唑作增強劑和環抱菌素A作目標藥物的例子。因此，仍然需要對安全有效地將細胞毒性化合物紫杉烷類如紫杉醇或多烯紫杉醇給藥的方法進行研究，具體地說，進一步尋找出可降低與靜脈注射給予紫杉烷類抗腫瘤藥物]和各種增溶劑和賦形劑如CREMOPHOR EL或聚山梨酯-80(Tween-80)有關的副反應的方法。
技術實現思路
本專利技術涉及一種減少與靜脈注射給予紫杉烷抗腫瘤藥物有關的超敏反應的發病率或嚴重程度的方法。該方法需要將其靜脈注射給藥時會引起過敏反應的紫杉烷抗腫瘤藥物制劑采用口服給藥。在優選的實施方案中，紫杉烷選自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。紫杉烷抗腫瘤藥物在制劑中的含量優選為紫杉醇1-8mg/ml和多烯紫杉醇1-40mg/ml。本專利技術涉及選擇性提高紫杉烷抗腫瘤藥物的生物利用度的方法。該方法包括給病人口服生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物。本專利技術所述生物利用度增強劑選自雷帕霉素、FK506、地塞米松、維拉帕米。優選的是雷帕霉素。本專利技術所述紫杉烷抗腫瘤藥物，選自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。優選的是紫杉醇或多烯紫杉醇。本專利技術還提供生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物組成的口服復方藥物制劑。本專利技術的口服復方藥物制劑中含有至少一種生物利用度增強劑和至少一種紫杉烷抗腫瘤藥物，優選的生物利用度增強劑為雷帕霉素，優選的紫杉烷抗腫瘤藥物是紫杉醇或多烯紫杉醇。雷帕霉素和多烯紫杉醇兩者的比例在1∶5-1∶50范圍內，優選為1∶40；雷帕霉素和紫杉醇兩者的比例在1∶1-1∶8范圍內，優選為1∶6。根據需要，在制成口服制劑時，可以加入藥物可接受的載體，包括聚烷氧基蓖麻油、聚山梨酯-80和乙醇。本專利技術還提供將生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物分別制成口服藥物制劑，并將它們包裝在一起的藥物組合包裝，所述組合包裝是將生物利用度增強劑和紫杉烷抗腫瘤藥物分別制成藥物制劑，分別包裝，然后將他們包裝在一起，使用時分別服用，可兩藥同時服用，也可先后服用。本專利技術的組合包裝，優選的是將雷帕霉素制成制劑，多烯紫杉醇制成制劑，分別包裝后，再放在一起并用一大包裝將它們包裝在一起。所述紫杉烷抗腫瘤藥物制劑，是紫杉醇制劑，所述紫杉醇制劑，可以是任何一種口服劑型，以單位劑量形式存在，單位劑量含有紫杉醇1-8mg，優選3-6mg，所述制劑，根據需要可以加入藥物可接受的載體。對于液體制劑，其中紫杉醇在制劑中的含量優選為大約1-8mg/ml，更加優選為3-6mg/ml。所述紫杉烷抗腫瘤藥物制劑，是多烯紫杉醇制劑，所述多烯紫杉醇制劑，可以是任何一種口服劑型，以單位劑量形式存在，單位劑量含有多烯紫杉醇1-50mg，優選20-40mg，所述制劑，根據需要可以加入藥物可接受的載體。對于液體制劑，其中多烯紫杉醇在制劑中的含量優選為大約1-50mg/ml，更加優選為20-40mg/ml。所述雷帕霉素制劑，可以是任何一種口服劑型，以單位劑量形式存在，單位劑量含有雷帕霉素0.1-2mg，優選0.5-1mg，所述制劑，根據需要可以加入藥物可接受的載體。對于液體制劑，其中雷帕霉素在制劑中的含量優選為大約0.1-2mg/ml，更加優選為0.5-1mg/ml。本專利技術的組合包裝，包裝量可以根據需要選擇，如雷帕霉素制劑1-100劑，多烯紫杉醇制劑1-100劑。本專利技術的藥物制劑，其制備方法采用制劑學常規技術，包括將藥物活性物質和藥物可接受的載本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種抗腫瘤口服復方藥物制劑，含有至少一種生物利用度增強劑和至少一種紫杉烷抗腫瘤藥物，其中，所述生物利用度增強劑選自雷帕霉素、ＦＫ５０６、地塞米松、維拉帕米；所述紫杉烷抗腫瘤藥物選自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。

【技術特征摘要】
1.一種抗腫瘤口服復方藥物制劑，含有至少一種生物利用度增強劑和至少一種紫杉烷抗腫瘤藥物，其中，所述生物利用度增強劑選自雷帕霉素、FK506、地塞米松、維拉帕米；所述紫杉烷抗腫瘤藥物選自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。2.權利要求1的藥物制劑，所述生物利用度增強劑是雷帕霉素，所述紫杉烷抗腫瘤藥物是多烯紫杉醇，雷帕霉素和多烯紫杉醇兩者的比例在1∶5-1∶50范圍內。3.權利要求1的藥物制劑，所述生物利用度增強劑是雷帕霉素，所述紫杉烷抗腫瘤藥物是紫杉醇。雷帕霉素和紫杉醇兩者的比例在1∶1-1∶8范圍內。4.權利要求2的藥物制劑，是口服液體制劑，含有聚烷氧基蓖麻油和乙醇。5.權利要求3的藥物制劑，是口服液體制劑，含有聚山梨酯...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王堅成，張強，張翼飛，張殊，張華，
申請(專利權)人：北京大學，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]