野黃芩甙元與一種鉑類化療藥物的聯合制造技術

本發明專利技術公開了野黃芩甙元在制備一種與鉑類化療藥物包括順鉑或奧沙利鉑以及５－氟脲嘧啶聯合以治療腫瘤的藥物中的用途。本發明專利技術還公開了上述用途中有用的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及用于抗腫瘤的由一種黃酮類化合物與一種鉑類化療藥物組成的組合物；本專利技術還涉及該化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
技術介紹
“化療”是“化學藥物治療”的簡稱。目前化療的概念一般被理解為“腫瘤的化療”，即使用抗腫瘤化療藥物，采用某些措施和方案治療腫瘤的方法。其中“鉑類抗腫瘤化療藥物”具有相相似的抗腫瘤作用機理主要的作用靶點位于DNA，可以通過形成DNA璉內交聯、鏈間交聯、DNA-蛋白質交聯，破壞DNA的復制及抑制細胞分裂等作用來抑制腫瘤細胞的生長。常見的有順鉑(cisplatin CDDP)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin，草酸鉑，L-OH)、奈達鉑(nedaplatin)、絡鉑(lobaplatin)等。作為同類化療藥物它們有著類似的抗腫瘤藥理機理，也有著類似的毒副作用。然而，常見的化療藥物如長春新堿、順鉑、甲氨喋呤、環磷酰胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可產生注射局部疼痛、靜脈栓塞、骨髓抑制、胃腸道反應、外周神經病變等毒副作用。為減少化療藥物的毒副作用、提高療效、減少腫瘤復發和避免抗藥性的產生，選擇不同的化療藥物聯合使用，已成為腫瘤化療的重要手段之一。例如，臨床上將順鉑與5-Fu、博來霉素或表鬼臼毒素等聯合使用治療食管癌。“協同作用”(Synergistic Effect)是指兩種藥物聯合使用時所產生的療效大于相同劑量時兩藥單獨使用時的療效之和。根據中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，ChemotherapySynergism and Antagonism，Encyclopedia of Cancer，1996，Academic Press，Inc.)，兩藥聯合使用時的作用效果可通過“聯合指數”(Combination Index，CI)進行判斷CI=D1(Dx)1+D2(Dx)2+a×D1×D2(Dx)1×(Dx)2]]> 其中，D1、D2分別為藥物1和藥物2單獨使用時，細胞增殖抑制率達到x％時的藥物濃度；(Dx)1、(Dx)2為達到相同細胞增殖抑制率時混和物中藥物1和藥物2的濃度。對相互獨立的兩種藥物α＝0；而互不獨立的藥物α＝1。當CI＜1時，為協同作用，CI＝1時，為相加作用；CI＞1時，為拮抗作用。由于動物體內試驗很難類似體外試驗方式，即多劑量，多濃度的藥物作用模式。所以難于獲得CI數值。故本領域的普通技術人員也有采用金氏公式的Q值計算或統計學處理后獲得的顯著性差異有否(p值)來作為對聯合用藥的動物試驗結果判定(戴體均，中國藥理學通報，1998，14(5)479-480)Q＝E(a+b)/Fa+Eb(1-Ea)；其中E為抑瘤率，當Q＜0.85為拮抗，Q0.85～1.15之間為相加，Q＞1.15為協同。作為對藥物協同作用療效的評估可以依據體外細胞試驗和體內動物實驗的結果。根據美國國立癌癥研究所在1983年確立的抗腫瘤物質篩選的動物試驗模型，用于小鼠體內移植瘤株的有小鼠黑色素細胞瘤細胞株B16，小鼠纖維肉瘤細胞株M5076等固體腫瘤(實體腫瘤)瘤株；小鼠白血病細胞株L1210等血液系腫瘤瘤株。本領域的普通技術人員多采用選用某種腫瘤瘤株來作為針對移植腫瘤的動物體內試驗模型如選用小鼠黑色素細胞瘤細胞株B16的小鼠動物試驗來作為針對實體腫瘤的動物體內試驗模型，將瘤重或瘤體積抑制率作為觀察指標；選用小鼠白血病細胞株L1210的小鼠動物試驗來作為針對血液系腫瘤的動物體內試驗模型，將荷瘤動物的生命延長率作為觀察指標。結合體內外試驗結果來判斷待測物質是否具有抗腫瘤作用。野黃芩甙元(又名野黃芩素，英文名Scutellarein)，屬于黃酮類化合物，可從一些植物如中藥半枝蓮中提取得到。其分子量為286，分子式C15H10O6，結構式如下 有關野黃芩甙元的藥理作用還不是很清楚。有文獻報道野黃芩甙元有一定的抗炎，抗氧化作用。迄今未見有關野黃芩甙元和化療藥物在抗腫瘤上具有協同作用的報道。
技術實現思路
本專利技術的問世部分地是基于這樣一個意外的發現野黃芩甙元和一種鉑類化療藥物包括順鉑和奧沙利鉑，以及5-氟脲嘧啶具有協同抗腫瘤作用；聯合使用野黃芩甙元和一種鉑類化療藥物如順鉑或奧沙利鉑，或5-氟脲嘧啶比起單用其中一種藥物能產生更強的抗腫瘤作用。本專利技術涉及野黃芩甙元在制備一種與鉑類化療藥物包括順鉑和奧沙利鉑聯合以治療腫瘤的藥物中的用途。本專利技術的第二個方面是涉及一種治療腫瘤的協同藥物組合物，包括野黃芩甙元和一種鉑類化療藥物。本專利技術的第三個方面是涉及野黃芩甙元在制備一種與5-氟脲嘧啶聯合以治療腫瘤的藥物中的用途。本專利技術的第四個方面是涉及一種治療腫瘤的協同藥物組合物，包括野黃芩甙元和5-氟脲嘧啶。本專利技術還涉及上述藥物組合物的制備方法。本專利技術的具體實施方式將在以下部分闡述。本專利技術的其他特點、目的和優勢將通過以下闡述得以彰顯。具體實施例方式本專利技術人研究發現，當本專利技術的野黃芩甙元與一種鉑類化療藥物包括但不限于順鉑、或奧沙利鉑，以及5-氟脲嘧啶先后或者同時給藥時，可明顯提高兩者的抗腫瘤活性，具有協同作用；從而可減少兩者的用量，降低其毒副作用。因此，本專利技術的野黃芩甙元與一種鉑類化療藥物包括但不限于順鉑或奧沙利鉑，以及5-氟脲嘧啶可聯合使用以治療腫瘤。如本專利技術所用，術語“治療”是指基于治愈、緩解、改善、減輕、影響治療對象疾病、癥狀、疾病體質(predisposition)的目的而給予需要進行治療的哺乳動物聯合使用本專利技術的野黃芩甙元與一種鉑類化療藥物或5-氟脲嘧啶。術語“可藥用鹽”包括各種無機或有機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽和草酸鹽各種無機或有機堿鹽如氫氧化鈉、三羥甲基氨基甲烷(TRIS，tromethane)和N-甲基-葡萄糖胺。本專利技術所引用參考資料的
技術實現思路
就其整體一并引入本文作為參考。本專利技術的野黃芩甙元可從半枝蓮等植物中提取得到。本專利技術的野黃芩甙元也可通過商業途徑獲得或者通過本領域的普通合成技術制得或者通過微生物的作用制得。用于分離或合成本專利技術的野黃芩甙元的化學品包括溶劑、試劑、催化劑、保護基團試劑、去保護基團試劑。所述分離與合成還可以包括加入或去除適宜的保護基團以最終得到所需野黃芩甙元的步驟。用于制備本專利技術的野黃芩甙元的合成化學轉化和基團保護(去保護)的方法對本領域的普通技術人員來說是公知的，可參見R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.GM.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rdEd.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic本文檔來自技高網...

【技術保護點】
野黃芩甙元在制備一種與鉑類化療藥物聯合以治療腫瘤的藥物中的用途。

【技術特征摘要】
CN 2005-4-21 2005100252770;CN 2005-11-25 2005101101.野黃芩甙元在制備一種與鉑類化療藥物聯合以治療腫瘤的藥物中的用途。2.權利要求1的用途，其中所述鉑類化療藥物選自順鉑和奧沙利鉑。3.權利要求2的用途，其中當所述鉑類化療藥物為順鉑時，所述腫瘤選自黑色素瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌和其他實體瘤。4.權利要求2的用途，其中當所述鉑類化療藥物為奧沙利鉑時，所述腫瘤選自黑色素瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌和其他實體瘤。5.一種治療腫瘤的協同藥物組合物，包括野黃芩甙元和一種鉑類化療藥物。6.權利要求5的協同藥物組合物，其中所述鉑類化療藥物選自順鉑和奧沙利鉑。7.權利要求6的協同藥物組合物，其中當所述鉑類化療藥物為順鉑時，所述順鉑和野黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10。8.權利要求7的協同藥物組合物，其中所述腫瘤為實體瘤。9.權利要求7的協同藥物組合物，其中所述腫瘤為黑色素瘤。10.權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳一心，
申請(專利權)人：吳一心，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]