制備坦舒樂欣的方法技術

本發明專利技術公開一種制備坦舒樂欣（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）及其相關的芳烷基胺（ａｒａｌｋｙｌａｍｉｎｅ）衍生物的方法，特別是具有下列式１的（Ｒ）－（－）－５－｛２－［２－（２－烷基苯氧）乙基胺］丙基｝－２－烷基苯磺酰胺及其塩酸鹽的坦舒樂欣（其中Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），以及其它各種醫藥上可使用的鹽類。坦舒樂欣塩酸鹽（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ　　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｒ↑［１］＝乙基，Ｒ↑［２］＝甲基，為其塩酸鹽形式）為前列腺內阿爾法－Ａ腎上腺素受器（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）的拮抗劑。坦舒樂欣塩酸鹽為一種白色結晶，并在溫度約２３０℃下熔融分解，且其易溶于水及甲醇，微溶于冰醋酸及乙醇，但不溶于乙醚。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術是關于制備式1的坦舒樂欣(tamsulosin)化合物的方法(在式1中的R1及R2代表C1-C4烷基)及其塩酸鹽，及其它各種醫藥上可使用的鹽類。此方法比公知方法在合成式1的坦舒樂欣化合物的總產率為高且反應步驟為少，故制備上更有效率。在本專利技術中，使用具光學純度的起始原料，可提供更具特定規格的所欲原料產物化合物，以符合醫藥上的要求。此外，較少的反應步驟將有利使所欲藥物中所含的雜質在規范上限之內。
技術介紹
在美國專利第5,447,958號專利中記載，上述式1的坦舒樂欣化合物對于對抗高血壓、心力衰竭、心絞痛及攝護腺腫大具有極佳療效。此外，上述專利公開制備式1的坦舒樂欣化合物的方法，是將下列式2A磺胺化合物的塩酸鹽及式3溴化物加以反應而得 其中，式2B磺胺鹽(式2A的磺胺化合物的塩酸鹽)可由流程1的制備合成，該流程1由式4A苯基胺化合物開始制備，依序產生式5A酰胺化合物、式6A磺酰胺化合物的中間產物，最后制得式2B磺胺鹽。流程1 式4A苯基胺化合物的合成公開于美國專利第4,000,197號及J.Med.Chem.1973，16，480-483中，由縮合4-甲氧苯基丙酮與(R)-α-甲基芐基胺，接著氫化其間的N＝N雙鍵并進行還原性脫芐基反應。式4A苯基胺化合物的總產率為25％，且其對掌異構物的純度大于99％。在Synth.Commun.1998，28，1935-1945中Yamada等人敘述合成式4A苯基胺化合物的方法，其使用光學上純質的L-酪胺酸作為起始材料。此反應的優點在于形成的產物具有旋光純度的。制備中間物式4B苯基胺鹽(式4A苯基胺化合物的塩酸鹽)共包含8個步驟，若延伸至中間物式5A酰胺化合物則為9個步驟。Yamada的制程敘述于流程2流程2 在流程2中由式7酪胺酸化合物開始制備，依序制備出式8胺酯化合物、式9酚酰胺酯化合物、式10醚酰胺酯化合物、式11醇醚酰胺化合物、式12苯磺酰胺化合物、式13碘化合物、式14醚酰胺化合物，最后制備出式4B苯基胺鹽。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種關于合成胺磺酰基取代的苯乙基胺衍生物及坦舒樂欣的方法。為實現上述目的，本專利技術提供的制備坦舒樂欣(tamsulosin)的方法，該坦舒樂欣具有下列式1的分子式 其中，R1及R2代表C1-C4烷基，及其塩酸鹽，與各種醫藥上可使用的鹽類，該方法包含利用式2磺胺化合物的塩酸鹽與式21醚化合物進行反應，以得到式1的坦舒樂欣； 其中，在式2中的R代表C1-C4烷基；在式21醚化合物中的R’代表C1-C4烷基，R”代表對甲苯亞磺酸根(MeC6H4SO2)或甲基磺酰基(MeSO2)。其中當該式1坦舒樂欣的R1為乙基、R2為甲基時，該式2中的R代表Me，即如式2A所示，且其塩酸鹽如式2B所示；以及在式21醚化合物中的R’代表Et，R”代表OTs，即如式21A醚苯磺酰化合物所示； 以及 其中該式2B磺胺化合物的塩酸鹽的制備方法，包括將式5A酰胺化合物先轉換成式6A磺酰胺化合物，再于酸性條件下獲得該式2B磺胺化合物的塩酸鹽，如下列流程所示 其中該式5酰胺化合物的制備使用下列中間物(1)下列所示的式15酚酰胺酸化合物 其中，R代表烷基或芳基；(2)下列所示的式16酚酰胺酯化合物 其中，R、R’代表烷基或芳基；(3)下列所示的式17醚酰胺酯化合物 其中，R、R’、R”代表烷基或芳基；以及 (4)下列所示的式18醇醚酰胺化合物 其中，R、R’代表烷基或芳基。其中該式21醚苯磺酰化合物(R”代表對甲苯亞磺酸根(MeC6H4SO2)或甲基磺酰基(MeSO2))制備，將下列式19醚酚化合物轉換成式20醚苯醇化合物后，再制備出該式21醚苯磺酰化合物； 其中，R代表烷基或芳基。從起始原料式7酪胺酸制備式15酚酰胺酸化合物的方法，包括 其中，該方法使用酰化劑及溶劑；該酰化劑選自RCOX、(RCO)2O或是其組合，其中R為烷基或芳基，X為鹵素或離去基；溶劑選自烴烷、醚類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、酮類、尿素或是其任意組合。從式15酚酰胺酸化合物制備式16酚酰胺酯化合物的方法，包括 其中，該方法使用酰氯及R’OH；酰氯選自三氯化磷、五氯化磷、磷酰五氯(POCl5)、亞硫酰氯、乙二酰氯或是其組合；該R及R’基代表烷基或芳基。從式16酚酰胺酯化合物制備式17醚酰胺酯化合物的方法，包括 其中，該方法使用烷化劑、堿與溶劑；該烷化劑選自硫酸二烷酯、碘化烷、溴化烷或是其組合；堿選自胺化合物、碳酸塩、碳酸氫塩、酰胺、烷氧化物或是其組合；溶劑選自水、酮類、烴烷、醚類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、酮類、尿素或是其組合。從式17醚酰胺酯化合物制備式18醇醚酰胺化合物的方法，包括 其中，該方法使用還原劑及溶劑；該還原劑為選自氫化鋁鋰(LiAlH4)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、三異丁基硼氫化鉀(K-selectride)、三異丁基硼氫化鋰(L-selectride)、氫化硼(BH3)、四氫化硼鈉(NaBH4)或是其組合；該溶劑選自醚類、醇類、水、烴烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、尿素或是其組合。從式18醇醚酰胺化合物制備式5酰胺化合物的方法，包括 其中，該方法使用酰鹵、溶劑、有機酸化合物、MXn與M；該酰鹵選自甲苯磺酰氯(TsCl)、甲基磺酰氯(MsCl)、亞硫酰氯(SOCl2)、硫酰氯(SO2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)、磷酰五氯(POCl5)、乙二酰氯或是其組合；該溶劑選自四氫呋喃、酮類、烴烷、醚類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、尿素或是其組合；該有機酸化合物選自乙二酸((COOH)2)、RCOOH或是其組合；且該R為氫、烷基或芳基；M選自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、鉑、鈀、銅、鈷、錳、鐵、鎳或鎘；X為氯、溴、碘或醋酸根；且n的值根據金屬的價數而為1-3。從式20醚苯醇化合物制備式21醚苯磺酰化合物的方法，包括 其中，該方法使用R’Cl、堿與溶劑；該R’Cl為選自甲苯亞磺酰氯(MeC6H4SO2Cl)或甲基磺酰氯(MeSO2Cl)或是其組合；該堿為選自三乙基氮、三甲基氮、吡啶或是其組合；該溶劑為選自二氯甲烷、丙酮，四氫呋喃、醚類、乙酸乙酯或是其組合。具體實施例方式本專利技術是關于一種制備經胺磺酰基取代的苯乙基胺衍生物及其酸化后生成胺鹽的方法。從起始原料式7酪胺酸(L-Tyrosine)制備式15酚酰胺酸化合物的方法如下列流程6所述。流程6 該制備方法使用酰化劑及溶劑；酰化劑為RCOX、(RCO)2O或是其組合，其中R為烷基或芳基，X為鹵素或離去基；溶劑為烴烷、醚類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、酮類、尿素或是其任意組合。從式15酚酰胺酸化合物制備式16酚酰胺酯化合物的方法，如下列流程7所述。流程7 其中，本方法使用酰氯及R’OH；酰氯系三氯化磷、五氯化磷、磷酰五氯(POCl5)、亞硫酰氯、乙二酰氯或是其組合；R及R’基代表烷基或芳基。再從式16酚酰胺酯化合物制備式17醚酰胺酯化合物的方法，如下列流程8所述。流程8 該方法使用烷化劑、堿與溶劑；其中烷化劑為硫酸二烷酯、碘化烷、溴化烷或是其組合；堿為胺化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、酰胺、烷氧化物或是其組合；溶劑為水、酮類、烴烷、醚類、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備坦舒樂欣的方法，該坦舒樂欣具有下列式１的分子式：＊＊＊１其中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，及其塩酸鹽，與各種醫藥上可使用的鹽類，該方法包含：利用式２磺胺化合物的塩酸鹽與式２１醚化 合物進行反應，以得到式１的坦舒樂欣；＊＊＊其中，在式２中的Ｒ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；在式２１醚化合物中的Ｒ’代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ”代表對甲苯亞磺酸根或甲基磺酰基。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：胡紀如，蔡淑貞，馬度，查克波提，達斯，許坤旺，許春美，呂錦坤，
申請(專利權)人：國際威林生化科技股份有限公司，信東生技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：71[中國|臺灣]