環(huán)丙基羧酸酯及其衍生物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及某些環(huán)丙基羧酸酯和其它環(huán)丙基羧酸衍生物的新的制備方法；二甲基氧化锍亞甲基化合物和二甲基锍亞甲基化合物的新的制備方法；涉及某些環(huán)丙基羧酸酯在制備用來合成藥學上的活性實體的中間體的方法中的應(yīng)用；還涉及通過這些方法得到的某些中間體。（*該技術(shù)在2021年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一些制備某種環(huán)丙基羧酸酯和其它環(huán)丙基羧酸衍生物的新方法；一種制備二甲基氧化锍亞甲基化合物(dimethylsulfoxonium methylide)和二甲基锍亞甲基化合物(dimethylsulfonium methylide)的新方法；涉及某些環(huán)丙基羧酸酯在制備可用于合成藥學上的活性實體的中間體的方法中的應(yīng)用；還涉及通過這些方法得到的某些中間體。
技術(shù)實現(xiàn)思路
因此在第一個方面，本專利技術(shù)提供一種制備式(I)化合物的方法 其中R為被一個或多個鹵素取代的苯基；Y為OR1，其中R1為直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基或取代的雙環(huán)庚基(如龍腦基)，該方法包括在溶劑中使式(II)化合物 其中R和Y如上定義，與二甲基氧化锍亞甲基化合物接觸。所述溶劑適合為極性溶劑，優(yōu)選二甲亞砜。本反應(yīng)適于在-10-90℃，優(yōu)選25℃下進行。可于室溫或高溫下，在二甲亞砜中，通過使三甲基氧化锍鹽與固體強堿(優(yōu)選固體形式)反應(yīng)來制備二甲基氧化锍亞甲基化合物。所述堿適合為金屬氫氧化物，如NaOH、LiOH或堿金屬氫化物，如NaH。所述堿優(yōu)選為氫氧化鈉。優(yōu)選地，于20-25℃，任選在氮氣下，將三甲基氧化锍碘化物與氫氧化鈉粉末在二甲亞砜(在無相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下)中攪拌90分鐘。或者，在二甲亞砜中，在有相轉(zhuǎn)移催化劑如甲丁基-正-溴化銨的情況下，用氫氧化鈉，或在二甲亞砜中用其它強堿如堿金屬氫化物，可由三甲基氧化锍鹽(優(yōu)選碘化物或氯化物)制備二甲基氧化锍亞甲基化合物。在惰性溶劑及任選的催化劑存在下，于0-200℃的溫度下，通過式(III)化合物 其中R如上定義，與適用的氯化劑反應(yīng)可制備(II)化合物。優(yōu)選Y為OR1，所述氯化劑為亞硫酰氯，所述惰性溶劑為甲苯，及所述催化劑為吡啶。反應(yīng)溫度適合為70℃。然后使生成的酰氯與YH或Y-(其中的Y-為Y的陰離子類)任選在升高的溫度如100℃下進行反應(yīng)，Y如上定義。用標準化學方法，例如在吡啶和哌啶存在下，在升高的溫度，優(yōu)選50-90℃下，通過使式(IV)化合物 其中R如上定義，與丙二酸接觸可制備式(III)化合物。采用堿性水解可將式(I)化合物水解以得到式(V)化合物 其中R如上定義。例如，優(yōu)選在溶劑如水、含水酒精或含水四氫呋喃中，于10-100℃溫度下，通過用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鋰，或季銨氫氧化物進行堿性水解除去酯基。最優(yōu)選所述堿為氫氧化鈉，所述溶劑為乙醇，及反應(yīng)濕度為50℃。于0-200℃，在甲苯或另一種適合的溶劑和任選催化劑，優(yōu)選吡啶的存在下，通過與亞硫酰氯或另一種適合的氯化劑反應(yīng)，可用式(V)化合物生成式(VI)化合物 其中R如上定義。溫度優(yōu)選為65-70℃。在相轉(zhuǎn)移催化劑(優(yōu)選溴化四-正-丁基銨)、含水碳酸鉀和惰性溶劑(優(yōu)選甲苯)的存在下，通過與堿金屬疊氮化物(優(yōu)選疊氮化鈉)反應(yīng)，可用式(VI)化合物合成式(VII)化合物 其中R如上定義。溫度優(yōu)選為0-10℃。式(VII)化合物可用來合成式(VIII)化合物 其中R如上定義，該合成通過在0-200℃的溫度下，優(yōu)選在90-100℃的反應(yīng)溫度下，在甲苯中重排來進行，此后使異氰酸鹽中間體與氫氯酸于升高的溫度下，優(yōu)選在85-90℃下反應(yīng)。通過將式(VIII)化合物的鹽的水溶液的pH調(diào)節(jié)到10或更高，可釋放出式(IX)的未質(zhì)子化的母體胺(游離堿) 其中R如上定義。然后可將它轉(zhuǎn)化為有機酸或無機酸，優(yōu)選扁桃酸的其它鹽。通過在室溫或升高的溫度下，在溶劑優(yōu)選乙酸乙酯中，將R-(-)扁桃酸加入到式(IX)化合物的溶液中，可生成式(IX)化合物的R-(-)-扁桃酸鹽。溫度優(yōu)選為20℃。適宜地，R為被一個或多個鹵原子任選取代的苯基。優(yōu)選R為被一或多個氟原子取代的苯基。更優(yōu)選R為4-氟代苯基或3，4-二氟代苯基。Y優(yōu)選為D-薄荷氧基(menthoxy)，或更優(yōu)選為L-薄荷氧基。式(I)-(IX)化合物可以以不同的異構(gòu)形式(如順式/反式、對映體或非對映異構(gòu)體)存在。本專利技術(shù)的方法包括所有這類異構(gòu)形式及其呈各種比例的混合物。其中的Y為手性的式(I)化合物為非對映異構(gòu)體混合物，且可通過結(jié)晶或?qū)游龇ú鸱值玫礁缓菍τ丑w的式(Ia)化合物 其中R和Y如上定義。所述結(jié)晶優(yōu)選如上所述，在合成式(I)化合物后原位進行，即通過加熱粗反應(yīng)混合物直至達到全部或幾近全部溶解，再以適當?shù)乃俣壤鋮s直至形成所需質(zhì)量的足夠的晶體。再經(jīng)過濾收集該晶體。或者，所述拆分可在任何其它合適的溶劑如烴，例如庚烷中進行，即通過將式(I)化合物萃取入適用量的溶劑中，加熱萃取物至完全溶解，再以適當?shù)乃俣壤鋮s直至形成所需質(zhì)量的足夠的晶體。在上述結(jié)晶前，可任選將所述有機萃取物用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。用水解式(I)化合物生成式(V)化合物的上述方法，可將式(Ia)化合物水解生成式(Va)化合物 其中R如上定義。用式(V)化合物轉(zhuǎn)化生成式(VI)化合物的上述方法，可用式(Va)化合物生成式(VIa)化合物 其中R如上定義。用式(VI)化合物轉(zhuǎn)化生成式(VII)化合物的上述方法，可用式(VIa)化合物合成式(VIIa)化合物 其中R如上定義。用式(VII)化合物轉(zhuǎn)化生成式(VIII)化合物的上述方法，可用式(VIIa)化合物合成式(VIIIa)化合物 其中R如上定義。用式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化生成式(IX)化合物的上述方法，可用式(VIIIa)化合物合成式(IXa)化合物 其中R如上定義。用上述生成式(IX)化合物的扁桃酸鹽的方法，可生成式(IXa)化合物的R-(-)-扁桃酸鹽。新化合物形成本專利技術(shù)的另一方面。因此，在另一方面，本專利技術(shù)提供了如上定義的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(IXa)。特別優(yōu)選的化合物包括反式-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯；反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯；(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯；(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸；(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酰(propenoyl)氯；反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙烷甲酸；反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙烷碳酰氯；反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙烷碳酰氮；反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙基胺；和反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙烷銨的(2R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽(ethanoate)具體實施方式通過下列非限制性實施例說明本專利技術(shù)。實施例1本實施例說明(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸的制備。將攪拌的吡啶(15.5kg)和哌啶(0.72kg)的混合物加熱到90℃。在緩慢加入(用50分鐘)3，4-二氟代苯甲醛(12.0kg)后，加入丙二酸(17.6kg)。于90℃再攪拌該反應(yīng)混合物4小時36分鐘。加入水(58.5kg)再從反應(yīng)器中降壓蒸餾出32升吡啶/水混合物。用本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種制備式（Ⅴ）化合物的方法：＊＊＊（Ⅴ）它包括式（Ⅰ）化合物的堿性水解；＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ為被一或多個鹵素取代的苯基，Ｙ為ＯＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］為直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基或被取代的雙環(huán)庚基。

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A克拉克，E瓊斯，U拉松，A米尼迪斯，
申請(專利權(quán))人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：SE[瑞典]