本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供一種華蟾素注射乳劑及其制備方法，即用一種或一種以上的注射用油來(lái)溶解華蟾素并用適當(dāng)乳化劑、助溶劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、ｐＨ調(diào)節(jié)劑等藥用輔料制備成乳劑。將華蟾素、注射用油和助溶劑在水浴中攪拌得油相，將注射用水、等滲調(diào)節(jié)劑加熱攪拌得水相，乳化劑和抗氧劑可同時(shí)或分別在油相或水相中加入，將油相和水相混合進(jìn)行乳化得初乳，再進(jìn)一步乳化，通過(guò)攪拌，高壓均化等工藝制備出符合注射要求的華蟾素乳劑。該乳劑穩(wěn)定，可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，無(wú)明顯的刺激作用，可以直接用于注射或稀釋后注射。華蟾素注射乳劑既可作為抗癌藥華蟾素的載體，又能作為一種能量補(bǔ)充劑。產(chǎn)品載藥量大、性質(zhì)穩(wěn)定、儲(chǔ)存期長(zhǎng)、使用方便、制備工藝快速簡(jiǎn)便，可適用于大量制備和工藝化生產(chǎn)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及華蟾素注射乳劑的制備方法，屬于醫(yī)藥制劑的生產(chǎn)及加工。
技術(shù)介紹
華蟾素為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍(Bufo bufogargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)皮的乙醇提取物。主要含有蟾素內(nèi)脂等吲哚類(lèi)生物堿的有效成分(參見(jiàn)張愛(ài)萍，劉明蕊，康建麗等，華蟾素靜脈應(yīng)用的臨床護(hù)理，醫(yī)藥論壇雜質(zhì)，2004，25(23)75～76)。以干燥品計(jì)，華蟾素中所含的脂蟾酥配基不得少于4％，華蟾酥毒基不得少于5％。華蟾素注射液是中華大蟾蜍皮的水制劑。基礎(chǔ)藥理學(xué)研究表明華蟾素注射液對(duì)肝癌、胃癌和結(jié)腸癌細(xì)胞有直接殺滅作用；臨床研究證明華蟾素注射液主治惡性腫瘤，對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、宮頸癌及乳癌療效尤為顯著；對(duì)慢性乙型肝炎及慢性乙型肝炎病毒攜帶者亦有明顯療效。水針制劑在臨床應(yīng)用時(shí)，用量過(guò)大或兩次用藥間隔時(shí)間較短病患出現(xiàn)發(fā)冷發(fā)熱現(xiàn)象，少數(shù)病人出現(xiàn)局部刺激，甚至靜脈炎。(參見(jiàn)季海寧，李成建。華蟾素的不良反應(yīng)，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2002，5(21)157)，該品的不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)43.28％(參見(jiàn)龔愛(ài)平，劉金秀，倪蓓等，華蟾素的不良反應(yīng)(附201例臨床觀(guān)察)，徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1998，18(3)418～421)，該不良反應(yīng)可能為制劑質(zhì)量欠佳所致的變態(tài)反應(yīng)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)擬解決的技術(shù)問(wèn)題針對(duì)華蟾素水針制劑所致藥物靶向性較弱的不足，研究出一種華蟾素注射乳劑，在發(fā)揮其藥效同時(shí)減少或避免其變態(tài)反應(yīng)。本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便、刺激性低、穩(wěn)定性好的華蟾素注射乳劑，以滿(mǎn)足市場(chǎng)上對(duì)該藥物的需求。在本專(zhuān)利技術(shù)的華蟾素注射乳劑中用一種或一種以上的注射用油溶解華蟾素，并可選擇性地加入一種或一種以上的注射用乳化劑、助溶劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料制備成符合注射要求的乳劑。本專(zhuān)利技術(shù)華蟾素注射乳劑配方如下 本專(zhuān)利技術(shù)華蟾素注射乳劑是由華蟾素、注射用油、乳化劑、助溶劑、抗氧劑等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。本專(zhuān)利技術(shù)所用的華蟾素為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍(Bufo bufogargarizansCantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)皮的提取物。優(yōu)選長(zhǎng)江以南地處溫帶至亞熱帶產(chǎn)中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍。以干燥品計(jì)，華蟾素中所含的脂蟾酥配基不得少于4％(優(yōu)選脂蟾酥配基含量大于7％)，華蟾酥毒基不得少于5％(優(yōu)選華蟾酥毒基含量大于7.5％)。本專(zhuān)利技術(shù)乳劑中采用的注射用油選自大豆油，魚(yú)油、亞麻籽油、葵花子油、月見(jiàn)草油、沙棘油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油、紫蘇油、紅花油、青刺果油，深海魚(yú)油、油酸、棕櫚油、硬脂酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、去氧膽酸、泛酸鈉、煙酰胺、油酸、多不飽和脂肪酸、二十五碳五烯酸及其酯、二十六碳五烯酸及其酯、甘油或薏仁油中一種或一種以上的混合物。優(yōu)選自大豆油，魚(yú)油、亞麻籽油、葵花子油、月見(jiàn)草油、沙棘油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油一種或一種以上的混合物。本專(zhuān)利技術(shù)乳劑中采用的乳化劑選自于大豆磷脂、蛋黃磷脂、波洛沙姆、卵磷脂、腦磷脂、黃原膠、蔗糖酯、低酯果膠、阿拉伯膠、人參皂苷、西洋參皂苷、三七皂苷、絞股藍(lán)皂苷、單油酸甘油酯一種或一種以上的混合物。優(yōu)選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、波洛沙姆、卵磷脂、腦磷脂一種或一種以上的混合物。本專(zhuān)利技術(shù)乳劑中采用的助溶劑選自于尿素、煙酰胺、乙醇胺、丙二醇、PEG4000、甘草酸、水楊酸、琥珀酸鈉、磷酸鈉、蛋氨酸、醋酸酯、PEG 4000、甘氨酸酯一種或一種以上的混合物。優(yōu)選于尿素、煙酰胺、乙醇胺、丙二醇、PEG4000一種或一種以上的混合物。本專(zhuān)利技術(shù)乳劑中采用的抗氧劑選自生育酚、二丁基羥基甲苯、D-木糖、次磷酸、谷胱肝肽、蛋氨酸、梔子黃、L-酒石酸、氫醌、聚丙烯酸、沒(méi)食子酸、植酸、琥珀酸(鈉)、麝香草油一種或一種以上的混合物。優(yōu)選于生育酚、二丁基羥基甲苯、D-木糖、次磷酸、谷胱肝肽一種或一種以上的混合物。本專(zhuān)利技術(shù)乳劑中采用的等滲調(diào)節(jié)劑選自于甘油、山梨醇、氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、甘露醇、葡萄糖一種或一種以上的混合物。本專(zhuān)利技術(shù)乳劑中采用的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選選自于不同濃度的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、稀硝酸、磷酸、稀硫酸、NH4Cl等，或有機(jī)酸包括醋酸、琥珀酸、草酸等，優(yōu)選鹽酸、稀硝酸、稀硫酸；或不同濃度的無(wú)機(jī)堿包括NaOH、KOH等，或有機(jī)堿包括堿性氨基酸、醋酸鈉、乳酸鈉、乙二胺等；或不同pH的磷酸鹽、醋酸鹽、氨的緩沖溶液。本專(zhuān)利技術(shù)所述華蟾素注射乳劑的制備方法包括下列步驟(請(qǐng)分清楚哪些是必須的，哪些是優(yōu)選的)①油相的制備按處方量取華蟾素、注射用油及可選擇的助溶劑，在10～95℃加熱攪拌溶解，得油相。②水相的制備按處方量取注射用水及可選擇的等滲調(diào)節(jié)劑，在10～95℃加熱攪拌溶解，得水相。③選擇性地在油相或在水相中加入乳化劑或抗氧劑。④華蟾素乳劑的制備將油相和水相在10～95℃溫度混合(優(yōu)選混合溫度50～70℃)，用剪切乳化或攪拌乳化1～200分鐘(優(yōu)選乳化30～200分鐘)，轉(zhuǎn)速為20～8000轉(zhuǎn)/分(優(yōu)選轉(zhuǎn)速為100～8000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻。用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為3.0～11.0(優(yōu)選pH為4.0～10.0)，得初乳。將初乳進(jìn)一步乳化，進(jìn)一步乳化是選自于高壓勻質(zhì)機(jī)均化乳化(壓力為500～25000psi，優(yōu)選1000～25000psi，溫度為10～95℃，優(yōu)選50～95℃)、超聲乳化(溫度為20～95℃，優(yōu)選30～95℃，乳化時(shí)間1～200分鐘，優(yōu)選20～200分鐘)、機(jī)械攪拌乳化、或者膠體磨乳化(轉(zhuǎn)速為500～50000轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選1000～50000轉(zhuǎn)/分，乳化時(shí)間1～200分鐘，優(yōu)選20～200分鐘)，分裝，滅菌，乳劑的平均粒徑為10nm～5μm(優(yōu)選10nm～2μm)，得華蟾素乳劑產(chǎn)物。該乳劑為無(wú)色、白色或類(lèi)白色乳狀液體，有時(shí)有乳光出現(xiàn)，優(yōu)選華蟾素在乳劑中的含量為0.03～8％，優(yōu)選含量為0.03～8％，平均粒徑為10nm～5μm(優(yōu)選10nm～2μm)，pH為3.0～11.0，優(yōu)選pH為4.0～11.0。本專(zhuān)利技術(shù)提供的華蟾素注射乳劑載藥量大，穩(wěn)定性好，儲(chǔ)藏期可達(dá)2年以上。利用本專(zhuān)利技術(shù)的技術(shù)方案可制備不同華蟾素含量的乳劑，所述乳劑可直接用于注射，亦可稀釋后肌注或滴注，使用方便，既提高了華蟾素的給藥靶向性，又保障了輸液體運(yùn)輸和使用中的藥物穩(wěn)定性。該制劑毒副作用低，刺激性低，具有良好的生物利用度。本專(zhuān)利技術(shù)的乳劑制備工藝方法簡(jiǎn)單易行，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)華蟾素注射乳劑。根據(jù)本專(zhuān)利技術(shù)的華蟾素注射乳劑的靜脈滴注劑量為0.01～1mg/kg體重，優(yōu)選為0.04～0.5mg/kg體重，1日1～3次；或肌肉注射，1日1～3次。小兒稍減。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備含有0.03％華蟾素的華蟾素注射乳劑取華蟾素0.5g，大豆油600g，大豆磷脂90g，水浴加熱至75℃，攪拌溶解，得油相。量取注射用水1000ml，加入甘油20g，加熱至75℃攪拌溶解，得水相。將油相和水相在75℃混合，剪切乳化50分鐘(轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合。用氫氧化鈉溶液(0.1mol/ml)調(diào)節(jié)其pH為11.0，得初乳。將初乳用高壓勻質(zhì)機(jī)勻化乳化(壓力1000psi，溫度75℃)分裝、充氮，高壓蒸汽消毒，115℃本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
本專(zhuān)利技術(shù)提供一種華蟾素注射乳劑及其制備方法。即一種用注射用油來(lái)溶解華蟾素并用適當(dāng)乳化劑等藥用輔料制備成符合注射要求的乳劑。 本專(zhuān)利技術(shù)華蟾素注射乳劑是由下列配方組成： 組成 含量（重量份數(shù)） 華蟾素 ０．５～７０ 注射用油 ２００～６００（優(yōu)選１００～５００） 乳化劑 ０～９０（優(yōu)選１～９０） 助溶劑 ０～９０ 抗氧劑 ０～１０（優(yōu)選０．０５～１０） 等滲調(diào)節(jié)劑 適量（優(yōu)選１～２０） ｐＨ調(diào)節(jié)劑 適量（優(yōu)選０．０１～２０） 注射用水 ７００～１０００。
【技術(shù)特征摘要】
1.本發(fā)明提供一種華蟾素注射乳劑及其制備方法。即一種用注射用油來(lái)溶解華蟾素并用適當(dāng)乳化劑等藥用輔料制備成符合注射要求的乳劑。本發(fā)明華蟾素注射乳劑是由下列配方組成組成 含量(重量份數(shù))華蟾素0.5～70注射用油 200～600(優(yōu)選100～500)乳化劑0～90(優(yōu)選1～90)助溶劑0～90抗氧劑0～10(優(yōu)選0.05～10)等滲調(diào)節(jié)劑適量(優(yōu)選1～20)pH調(diào)節(jié)劑 適量(優(yōu)選0.01～20)注射用水 700～10002.如權(quán)利要求1所述的華蟾素注射乳劑，其特征在于所述的華蟾素為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍(Bufo bufogargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictusSchneider)皮的提取物。優(yōu)選長(zhǎng)江以南地處溫帶至亞熱帶產(chǎn)中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍。以干燥品計(jì)，華蟾素中所含的脂蟾酥配基不得少于4％(優(yōu)選脂蟾酥配基含量大于7％)，華蟾酥毒基不得少于5％(優(yōu)選華蟾酥毒基含量大于7.5％)。3.如權(quán)利要求1所述的華蟾素注射乳劑，其特征在于所述注射用油是選自于大豆油、魚(yú)油、亞麻籽油、葵花子油、月見(jiàn)草油、沙棘油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油、紫蘇油、紅花油、青刺果油，深海魚(yú)油、油酸、棕櫚油、硬脂酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、去氧膽酸、泛酸鈉、煙酰胺、油酸、多不飽和脂肪酸、二十五碳五烯酸及其酯、二十六碳五烯酸及其酯、甘油或薏仁油中中一種或一種以上的混合物。優(yōu)選自大豆油，魚(yú)油、亞麻籽油、葵花子油、月見(jiàn)草油、沙棘油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油一種或一種以上的混合物。4.如權(quán)利要求1所述的華蟾素注射乳劑，其特征在于所述乳化劑是選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、波洛沙姆、卵磷脂、腦磷脂、黃原膠、蔗糖酯、低酯果膠、阿拉伯膠、人參皂苷、西洋參皂苷、三七皂苷、絞股藍(lán)皂苷或單油酸甘油酯中的一種或一種以上的混合物。優(yōu)選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、波洛沙姆、卵磷脂、腦磷脂一種或一種以上的混合物。5.如權(quán)利要求1所述的華蟾素注射乳劑，其特征在于所述的助溶劑是選自尿素、煙酰胺、乙醇胺、丙二醇、...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：傅衛(wèi)國(guó)，王偉，王佩賢，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：廣州安健實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：81[中國(guó)|廣州]
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